4. Ацидотический механизм (физических, токсических, бактериальных воздействий)

Осуществляется при многих повреждениях клетки и развивается вследствие накопления недоокисленных продуктов обмена веществ (например, молочной и других органических кислот). Всегда возникает при гипоксии.

При значительно выраженном внутриклеточном ацидозе формируется «шоковая клетка». Этому способствует, прежде всего, ишемия, так как при этом не удаляются продукты жизнедеятельности клетки. Признаки: выраженное набухание митохондрий, эндоплазматического ретикулума, а также лизосом с выходом лизосомальных ферментов.

5. Повреждение генетического аппарата клетки (генотоксические механизмы)

Первичным является повреждение структуры ДНК с возникновением генных мутаций. Последствия мутаций:

• в половых клетках – наследственная патология;

• в соматических – гибель клетки, трансформация в опухолевую;

• нейтральных исход.

Причины мутаций: вирусные, лучевые и химические воздействия. При этом в ДНК может происходить дезаминирование и гидратация аминокислот, расщепление оснований и спиралей ДНК, изменение синтеза белков. Радиочувствительность клеток наибольшая в фазах пресинтетической и премитотической.

6. Повреждение клетки, вызванное нарушениями рецепторов и систем вторичных мессенджеров

Основные механизмы нарушений рецепторного аппарата клетки:

• взаимодействие с регуляторными молекулами (гормонами, медиаторами);

• фосфорилирования (активации) протеинкиназ;

• образования и эффектов вторичных мессенджеров.

25. Апоптоз, роль в норме и патологии. Механизмы защиты и адаптации клеток при повреждающих воздействиях.

Апоптоз – генетически контролируемая физиологическая форма гибели клетки.

Апоптоз является нормальным процессом саморазрушения клетки. Пусковыми факторами апоптоза являются:

1) стероидные гормоны (тироксин, альдостерон, эстрогены, андрогены);

2) цитокины ( интерлейкины 1, 10, фактор некроза опухолей, альфа- и гамма-интерфероны)

3) ростовые факторы (интерлейкины 2, 3, 4);

4) антигены и антитела.

Механизмы апоптоза:

1) рецепторный – активация «рецепторов смерти» с последующей активацией Fas-белков, каспаз, которые стимулируют эндонуклеазы;

2) митохондриальный – раскрытие пор митохондрий и повышение их проницаемости;

3) p53-опосредованный – p53 – это белок, который вызывает нарушение клеточного деления;

4) перфорин-гранзимовый – механизм основан на разрушении цитотоксическими Т-лимфоцитами клеток-мишеней посредством белка перфорина.

Апоптоз начинается с повреждения ядра: конденсация хроматина, изменения ядерной мембраны, фрагментация ядра. В цитоплазме происходит конденсация, клеточная мембрана изменяется. Размеры клетки постепенно уменьшаются, она теряет межклеточные контакты. При этом выхода клеточного содержимого не происходит. Апоптотические клетки поглощаются фагоцитами.

Биологическое значение апоптоза

Апоптоз – физиологический процесс, направленный на устранение поврежденных клеток, рудиментарных органов, избыточных клеточных популяций или аутоагрессивных клонов иммунокомпетентных клеток. Его значение заключается в поддержании гомеостаза организма и обеспечении его нормального функционирования.

Механизмы защиты и адаптации клеток при повреждающих воздействиях:

• микросомальные механизмы детоксикации:

- буферные системы и антиоксиданты клетки;

- антимутационные механизмы;

• приспособительные изменения функциональной активности клетки (рецепторного и генетического аппарата, метаболизма);

• клеточная и субклеточная регенерация;

• пути повышения устойчивости клеток к действию патогенных факторов.

В антиоксидантную систему защиты клеток включены следующие факторы:

• ферменты, инактивирующие свободные радикалы (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и др.);

• хелаторы ионов металлов с переменной валентностью (трансферрины, ферритин, церулоплазмин и др.);

• фенольные соединения – «ловушки» свободных радикалов – альфа-токоферол (витамин Е), коэнзимQ и др.;

• аскорбиновая кислота (витамин С);

• каротиноиды – жирорастворимые растительные пигменты;

• тиоловые соединения (SH-содержащие).

25. Характеристика понятия "ответ острой фазы". Взаимосвязь местных и общих реакций организма на повреждение. Основные медиаторы ответа острой фазы, их происхождение и биологические эффекты. Проявления ответа острой фазы и их патогенез. Биологическое значение ответа острой фазы.

Ответ острой фазы – комплекс последовательных реакций, инициируемых инфекционными возбудителями, физическими и химическими повреждающими воздействиями или опухолевым процессом называют ответом острой фазы.

Его развитие непосредственно связано с воспалением и появлением целого каскада биологически активных веществ – участников воспаления.

Ответ острой фазы разворачивается до окончания выработки клонов специфических лимфоцитов и до выработки специфических антител. Поэтому по-другому этот комплекс изменений называется преиммунным ответом. Клинически ему соответствуют неспецифические изменения, наблюдающиеся при широком круге болезней в их начальной фазе и носящие название продромального синдрома.

Цитокины – ведущий фактор в запуске реакции острой фазы; это продуцируемые клетками белково-пептидные факторы, осуществляющие короткодистантную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий. Это молекулы-посредники, обеспечивающие межклеточные коммуникации. Цитокины сигнализируют внутренним органам, эндокринной и нервной системе об интенсивности повреждения. 

Эффекты цитокинов реализуются через специфические рецепторы. Сразу же после повреждения или действия возбудителя, посредством цитокинов в печени стимулируется синтез целого ряда белков острой фазы (в основном они представлены глобулинами: С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоид А, альфа1-антитрипсин, церулоплазмин, антигемофильный глобулин, гаптоглобин, компоненты комплемента, ферритин). Как правило, в норме данные белки отсутствуют и появляются в момент развития острой фазы.

Острофазовые белки обладают выраженными антимикробными и антиоксидантными свойствами. У этих белков есть еще одно уникальное свойство – они связывают, а затем транспортируют к макрофагам ионы железа и цинка. Как оказалось, эти катионы необходимы для размножения микроорганизмов, особенно грамотрицательных.

Через выделение различных цитокинов сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты, моноциты, гистиоциты, лимфоциты и фибробласты начинают участвовать не только в местных, но и в системных реакциях, в том числе в активизации различных звеньев и всей системы иммунитета, а также гипофиза, надпочечников и других регуляторных систем.

Если количество цитокинов очень велико, то ответные реакции органов и систем настолько разбалансированы, что наблюдается гиперэргическая форма ответа острой фазы, клинически соответствующая шокоподобным состояниям.

Белки острой фазы – это плазменные протеины, образующиеся преимущественно в печени, обладающие как прямым, так и опосредованным бактерицидным и/или бактериостатическим действием, служащие хемоатрактантами, неспецифическими опсонинами и ингибиторами альтерации. Это сывороточные белки, выполняющие защитную функцию, концентрация которых резко возрастает в сыворотке крови при остром воспалении. Основной их источник – гепатоциты, в которых под влиянием провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α усиливается экспрессия соответствующих генов.

Белки острой фазы – это около 30 белков плазмы крови, участвующих в воспалительном ответе организма на различные повреждения. Белки острой фазы синтезируются в печени, их концентрации зависят от стадии заболевания и/или от масштабов повреждений (отсюда ценность тестов на белки ОФ для лабораторной диагностики острой фазы воспалительного ответа).

• С-реактивный белок: при воспалении его концентрация в плазме крови может увеличивается – в 100 –1000 раз; установлена прямая связь между изменением уровня СРБ и тяжестью и динамикой клинических проявлений воспаления. Чем выше концентрация СРБ, тем сильнее тяжесть воспалительного процесса.

• Орозомукоид (кислый альфа-гликопротеин) способен подавлять активность протеолитических ферментов, имеет антигепариновую активность, при повышении его концентрации в сыворотке ингибируется адгезия и агрегация тромбоцитов.

• Фибриноген не только важнейший из белков свертывания крови, но также и источник образования фибринопептидов, обладающих противовоспалительной активностью.

• Церулоплазмин – поливалентный окислитель (оксидаза), инактивирует супероксидные анионные радикалы, образующиеся при воспалении, и защищает тем самым, биологические мембраны.

• Гаптоглобин не только способен связывать гемоглобин с образованием комплекса, обладающего пероксидазной активностью, но достаточно эффективно ингибирует катепсины С, В и L. Гаптоглобин может участвовать и в утилизации некоторых патогенных бактерий.

Основные стимуляторы образования белков острой фазы – это ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНОα, ИФН-7, трансформирующий фактор роста β. Эти цитокины, распространяясь с кровью, стимулируют клетки печени к синтезу и секреции белков острой фазы. Ответ острой фазы обеспечивает раннюю защиту и дает возможность организму распознавать чужеродные субстанции при _инфекционном процессе, предваряя реализацию полноценного иммунного ответа. В острой фазе воспаления повышается синтез более чем 40 белков, обладающих в зависимости от природы стимула про- и противовоспалительными свойствами. Белки острой фазы играют важную роль в репарации тканей, связывают протеолитические ферменты, регулируют клеточный и гуморальный иммунитет.

Основные биологические эффекты ответа острой фазы:

• Под влиянием факторов, активирующих макрофаги (начало воспаления), происходит увеличение размеров макрофагов, изменение их строения, повышение скорости миграции и фагоцитарной активности

• Под влиянием факторов, тормозящих макрофаги (стадии завершения воспаления), отмечают снижение их способности к миграции и фагоцитозу, а также ускорению деления (элиминации) из макрофагов продуктов распада (цитолиза).

В начале развития воспалительной реакции больше выявляют провоспалительные эффекты ООФ, в конце воспаления – противовоспалительные эффекты.

• Провоспалительные эффекты ООФ обусловлены активизацией макрофагов, эндотелиоцитов, усилением экспрессии генов фосфолипазы А₂, синтеза печенью СРБ, образованием хемоаттрактантов для фагоцитов.

• Противовоспалительные эффекты обусловлены повышением в крови содержания глюкокортикоидов, церулоплазмина, α₁-антитрипсина. Чрезмерно выраженный ООФ может приводить к выраженному снижению массы тела, вплоть до истощения.

Если бы отсутствовали механизмы, сдерживающие развитие ответа острой фазы, это привело бы к неминуемому повреждению организма. Поэтому в организме эволюционно выработан ряд механизмов и систем, сдерживающих развитие преиммунного ответа:

• Глюкокортикоиды

• ИЛ-19

• Ингибирующий фактор роста β

• Интерфероны

• Аутоантитела к интерлейкинам и интерферонам

Основные изменения в периферической крови при ответе острой фазы:

1. Ускорение СОЭ сопровождается повышением содержания фибриногена и глобулинов при одновременном снижении концентрации альбуминов (воспалительные, особенно гнойные процессы, бактериальные инфекции, ревматизм, опухоли с распадом ткани).

2. Лейкоцитоз и его вид при ООФ зависит от вида и стадии основного заболевания. Чаще развивается нейтрофильный лейкоцитоз с ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Последний возникает при различных бактериальных инфекциях, ревматизме, пневмонии и пр. Также выявляется при опухолях, интенсивных термических и механических травмах, ИМ, диабетической коме и др. Некоторые инфекции протекают с лейкопенией (грипп, брюшной тиф, паратиф, корь, краснуха)

3. Эозинофильный лейкоцитоз может развиваться при различных аллергических заболеваниях и реакциях

4. Базофильный лейкоцитоз развивается при различных опухолях, гемобластозах.

5. Моноцитарный лейкоцитоз отмечается при инфекционном мононуклеозе, возвратном тифе, висцеральном лейшманиозе.

6. Лимфоцитоз обычно часто выявляют при различных хронических инфекциях – туберкулезе, сифилисе, ревматизме, герпетической инфекции.

+ См. Воложин А.И., Порядин Г.В. – Патофизиология. Том 1 (Стр. 202)

25. Шок: определения понятия, виды, общие механизмы развития. Основные отличия шока от коллапса. Особенности этиологии и патогенеза отдельных форм шока.

Шок – ТПП, который возникает в ответ на действие сверхсильного повреждающего фактора и характеризуется системной дезорганизацией кровообращения, нарушением обмена веществ, гипоксическим повреждением клеток, повреждением структуры и функции органов, тканей.

В зависимости от причины:

1. Травматический – возникает при повреждении обширной массы мягких тканей, переломах костей скелета, повреждении грудной клетке или брюшной полости, огнестрельных ранениях и т.п. 

2. Ожоговый – особенностями являются большая длительность (до 1-2 часов) эректильной стадии, больший удельный вес в механизме его развития токсемии, крово- и плазмопотери из-за повреждения значительного числа кровеносных и лимфатических сосудов. Ведущим, однако, в патогенезе и этой формы шока является поток в ЦНС болевой импульсации, с которой суммируются импульсы от сосудистых хемо- и барорецепторов в связи с токсемией и нарастающей олигемией.

3. Кардиогенный – возникает как тяжелое осложнение стенокардии и инфаркта миокарда в остром периоде его развития и является основной причиной смерти при этих состояниях.

4. Анафилактический – развивается в ответ на повторное парэнтеральное введение чужеродного белка или на попадание в организм других веществ антигенной природы (антибиотики, анальгетики, сульфамидные препараты, новокаин и др.)

5. Гемотрансфузионный – возникает после переливаний несовместимой крови.

6. Психогенный – провоцируется тяжелой психической травмой, отрицательными эмоциями, легче возникает у людей со слабым типом высшей нервной деятельности, измененной реактивностью.

Независимо от причины и тяжести клинических проявлений, различают две последовательных стадии шока:

•  Сначала возникает активация специфических и неспецифических адаптивных реакций – эректильная стадия (адаптации, или компенсации).

•  Если процессы адаптации недостаточны, развивается вторая стадия шока – торпидная (дезадаптации, или декомпенсации).