Этиология и патогенез сахарного диабета

Сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый) является полиэтиологическим заболеванием. Факторы, которые вызывают его развитие зачастую действуют в комплексе на генетически предрасположеный организм. В реализации действия принимают участие несколько генов и только определенная их комбинация приводит к склонности к СД. Доказана связь развития СД с HLA - антигенами DR3; DR4; Dw3; Dw4; B8; В18, Bw15; DQB10302; DQA10301, при наличии которых риск развития СД возрастает в 7 - 14 раз (чем больше количество антигенов, тем выше риск заболеть СД).

По современным представлениям ИЗСД рассматривается как аутоиммунное заболевание. На фоне генетической предрасположенности на  -клетки действуют различные диабетогенного факторы внешней среды - вирусы (Коксаки, ретровирусы, паротита, гепатита А), токсины, пищевые факторы (избыточное количество в пище нитратов и нитритов и др.), лекарственных препаратов (циметидин, глюкокортикоиды, индометацин и др.), которые приводят к деструкции β-клеток. Образующиеся антигены воздействуют на многоядерную фагоцитарную систему, включая ее в иммунные и воспалительные процессы, модулируют иммунного ответа через Т-и В-лимфоциты (В-лимфоциты вырабатывают антитела, а Т-лимфоциты продуцируют ростовой фактор - интерлейкин ИЛ, -интерферон , фактор некроза опухолей). Как следствие, усиливается выработка в макрофагах аутоантител к -клеток, что приводит к их разрушению и продолжение аутоиммунной реакции. При длительности СД 1 типа до 5-6 лет  -клетки в островках Лангерганса исчезают почти полностью. Клиника СД проявляется при уничтожении более 2/3-клеток.

Обоснование этой теории:                       

а) развитие заболевания связано с системой HLA-антигенов;

в) существует тесная связь СД с другими аутоиммунными заболеваниями

с) в крови больных СД обнаруживают антитела к -клеток;

д) при гистологическом исследовании имеет место инфильтрация островков лимфоцитами (мононуклеарах)

е) в островках наблюдается инсулит.                                      

Вследствие действия диабетогенных факторов наблюдается также усиление свободнорадикального окисления. Под влиянием свободных радикалов (О2-, NO -) белки мембраны β -клеток денатурируются и становятся автоантигенамы, что усиливает аутоиммунную реакцию.

В патогенезе СД 2 типа имеет значение инсулин резистентность.

Причинами ее могут быть: наличие антител к инсулину, повышение уровня контринсулярных гормонов, свободных жирных кислот (СЖК), кетоновых тел.

 Инсулинорезистентность различают печеночную и периферическую. При лечении инсулином через 3-6 месяцев наблюдается восстановление чувствительности к инсулину в печени и, как следствие, уменьшение продукции глюкозы печенью, однако утилизация глюкозы в периферических тканях остается пониженной.

СД 2 типа также является полиэтиологическим заболеванием, однако причины его возникновения и патогенез отличаются от СД 1 типа.

1. Генетический фактор (наследственность).

Наличие вышеуказанных HLA-антигенов создает предрасположенность к развитию диабета.

2. Снижение чувствительности к инсулину печени и периферических тканей. Это может быть врожденный или приобретенный (повышение уровня контринсулярных гормонов при болезни Иценко-Кушинга, акромегалии, хронический стресс и др.) дефекты, которые ведут к развитию периферической инсулинорезистентости. Факторами, которые способствуют развитию инсулинорезистентности является ожирение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гиперурикемия, малоподвижный образ жизни, повышение уровня гормонов: глюкокортикоидов, соматотропина, катехоламинов, тироксина и т.д..

3. Нарушение секреции инсулина. На начальных этапах отмечается гиперинсулинемия, однако впоследствии наблюдается гипоинсулинемия. Уменьшение чувствительности β-клеток к глюкозе ведет к нарушению секреции инсулина (1-й фазы). В сочетании с инсулин резистентностью на периферии (к эндо-и экзогенного инсулина) это ведет к постоянной посталиментарнои гипергликемии, которые, в конечном итоге, приводит к истощению β-клеток.

4. Ожирение. В норме на липоцитах находится около 50 000 рецепторов к инсулину. При ожирении уменьшается не только чувствительность рецепторов к инсулину, но и их количество. На начальных стадиях гиперинсулинемии наблюдается усиление поглощения глюкозы жировой тканью, что приводит к увеличению ожирения. Однако со временем количество и чувствительность рецепторов на адипоцитах уменьшается и, как следствие, уменьшается усвоение глюкозы и возрастает гипергликемия.

5. Гиперпродукция контринсулярных гормонов - нарушение секреции инсулина и гипергликемия возникают по механизмам действия свойственных отдельным гормонам (глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез, гликолиз в печени, уменьшают проницаемость глюкозы через мембраны тканей и т.д.).

6. Уменьшение активности гликогенсинтетазы в мышцах сопровождается увеличением количества свободной глюкозы в крови. Это приводит к гиперинсулинемии и истощения β-клеток.

7. Усиленное образование амилина (открыт в 1989г., образуется в секреторных гранулах вместе с инсулином как следствие внутриклеточной деградации гранул).

 При СД наблюдается:

а) отложения амилоида в островках Лангерганса как следствие действия антител к амилина;

б) гиперинсулинемия приводит к повышению образования анилина, дисфункции β -клеток и уменьшению продукции инсулина.

Амилин является антагонистом инсулина в мышцах: уменьшает поглощение глюкозы, уменьшает синтез гликогена, усиливает глюконеогенез, гликогенолиз, синтез глюкагона, способствует развитию инсулин резистентности.

8. Токсичность гипергликемии. Вследствие хронической гиперликемии функция β -клеток (секреция инсулина) снижается. При нормогликемии синтез инсулина улучшается, чем и объясняется феномен "медового месяца" (улучшение течения и уменьшение дозы инсулина в дебюте СД 1 типа). Как следствие гипергликемии:

а) наблюдается резистентность рецепторов к инсулину. Уменьшение гликемии сопровождается уменьшением гиперинсулинемии и повышением чувствительности рецепторов к инсулину;

б) повышается уровень гликозилированных белков, что приводит к поражению тканей и повышение их иммуногенности.

9. Токсичность гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия усиливает пролиферацию гладких мышц, увеличивает синтез холестерина, ЛПНП, уменьшает активность Na-зависимой АТФ-азы. Указанные действия способствуют развитию атеросклероза.

10. Аутоиммунные факторы. Гипергликемия, гиперинсулинемия меняют иммуногенность тканей, приводящие к поражению и запускают аутоиммунные процессы.

Одновременно действует несколько факторов, которые часто усиливают друг друга. В результате возникает:

• Периферическая инсулинорезистентность

• Нарушение функции β -клеток

• Повышение образования глюкозы в печени

• Нарушение обмена веществ у больных сахарным диабетом

Основная роль в патогенезе СД и его осложнений принадлежит нарушению углеводного обмена. Вследствие дефицита инсулина снижается проницаемость мембран в мышцах и жировой ткани для глюкозы и внутриклеточный ее метаболизм, а также увеличивается продукция глюкозы в печени. Имеющаяся по СД гипергликемия ведет к повышеному гликозилированию белков мембран клеток, в первую очередь сосудов. Вследствие увеличения уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшение дифосфата в эритроцитах возникает гипоксия тканей на периферии. Нарушение мембраны капилляров, эритроцитов, тромбоцитов приводит к нарушению гемостаза и реологии крови. Большое значение имеет увеличение полиолового пути метаболизма глюкозы. Если у здоровых лиц в пентозном цикле метаболизируется около 2% глюкозы, то у больных СД этот показатель может возрастать до 6% и более.

Повышение активности альдозоредуктазы и сорбитолового пути обмена глюкозы приводит и к повышению секреции СТГ.