Профилактические режимы антибиотикотерапии (рекомендации еок, 2004)

Стоматологические, оральные, респираторные и эзофагеальные процедуры:

• Амоксициллин 2,0 г (детям 50 мг/кг) внутрь за 1 ч до процедуры;

• Невозможный оральный прием медикаментов – амоксициллин или ампициллин 2,0 г (детям 50 мг/кг) за 0,5-1 ч до процедуры внутривенно;

• Аллергия на пенициллин – клиндамицин 600 мг (детям 20 мг/кг) или азитромицин / кларитромицин 500 мг (детям 15 мг/кг).

• Гинекология, урология, гастроэнтерология

• Группа высокого риска – ампициллин или амоксициллин 2,0 г + гентамицин 1,5 мг/кг внутривенно за 0,5-1 ч до процедуры, 6 часов спустя амициллин или амоксициллин 1,0 г внутрь;

• Группа среднего риска – ампициллин или амоксициллин 2,0 г (детям 50 мг/кг) внутривенно за 0,5-1 ч до процедурыили амоксициллин 2,0 г (детям 50 мг/кг) внутрь за 1 ч до процедуры;

• Аллергия на пенициллин – группа высокого риска – ванкомицин 1,0 г (детям 20 мг/кг) + гентамицин 1,5 мг/кг внутривенно или внутримышечно за 1-2 часа до процедуры; группа среднего риска ванкомицин (см. выше) без гентамицина.

Цель профилактики - прежде всего Streptococcus viridans и микроорганизмов группы HACEK - до стоматологических, оральных, респираторных, эзофагеальных процедур и Enterococcus и Streptococcus bovis - до гастро- , уро- и геникологических процедур.

Для профилактики инфекционного эндокардита антибиотикотерапия проводится до ожидаемой бактериемии. Если профилактика не была проведена до, то антибиотики можно назначить внутривенно в течение 2-3 часов после ожидаемой бактериемии.

Глава 9

Лечение и ведение больных с инфекционным эндокардитом

Лечение больных инфекционным эндокардитом проводится в стационаре с соблюдением следующих основных принципов:

1. Лечение должно быть этиотропным, т.е. направленным на конкретного возбудителя.

2. Для лечения следует применять только такие антибактериальные препараты, которые обладают бактерицидным действием.

3. Терапия инфекционного эндокардита должна быть непрерывной и продолжительной:

• при стрептококковой инфекции — не менее 4-х недель;

• при стафилококковой инфекции — не менее 6 недель;

• при грамотрицательной флоре — не менее 8 недель.

4. Лечение должно предусматривать создание высокой концентрации антибиотиков в сосудистом русле и вегетациях (предпочтительно внутривенное капельное введение антибиотиков).

5. Критериями прекращения лечения антибиотиками следует считать сочетание нескольких эффектов:

   • полная нормализация температуры тела;

   • нормализация лабораторных показателей (исчезновение лейкоцитоза, нейтрофилеза, анемии, отчетливая тенденция к снижению СОЭ);

   • отрицательные результаты бактериального исследования крови;

   • исчезновение клинических проявлений активности заболевания.

При неэффективности консервативного лечения в течение 4-х недель и/или наличия других показаний (см. ниже) показано хирургическое лечение.

Антимикробная терапия

Несмотря на создание в последние годы большого количества высокоэффективных антибиотиков и химиопрепаратов, лечение инфекционного эндокардита остается чрезвычайно сложной задачей. Это обусловлено увеличивающейся частотой высевания высоковирулентных штаммов возбудителей (стафилококк, синегнойная палочка, грамотрицательные микроорганизмы группы НАСЕК), резистентных к антибактериальной терапии, снижением иммунологической резистентности большинства больных, увеличением числа больных пожилого и старческого возраста и другими причинами. Кроме того, эффект антибактериальной терапии во многом определяется тем, насколько создаваемая в крови концентрация антибиотиков достаточна для того, чтобы воздействовать на возбудителя, локализующегося в глубине очага воспаления (вегетаций) и окруженного тромбин-фибриновым «защитным» сгустком. К наиболее часто используемым для лечения инфекционного эндокардита антибиотикам с бактерицидным действием относятся:

• ингибиторы синтеза клеточной стенки бактерий — b-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы);

• ингибиторы синтеза белка (аминогликозиды, рифампицин);

• ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (фторхинолоны).

Стратегия лечения по рекомендациям Европейского кардиологического общества (2004) представлена в таблицах 3-6.

Все пациенты со стрептококковым инфекционным эндокардитом должны лечиться по крайней мере 2 недели в госпитале и пройти обследование на наличие сердечных и внесердечных осложнений. Далее эти пациенты могут лечиться амбулаторно и в домашних условиях получать парентерально антибиотики.

Инфекционный эндокардит, вызванный метициллин-резистентным стафилококком, является более тяжелым для лечения, поскольку в большинстве своем также резистентен к аминогликозидам. Если клиника осложнена, лечение должно проводиться как при лечении инфекционного эндокардита протезированного клапана.

Коагулазо-негативная разновидность стафилококка, вызывающая эндокардит протезированного клапана в пределах 1-го года после операции, также чаще метициллин-резистентный. Терапия выбора – комбинация ванкомицина и рифампицина в течение 6 недель с добавлением амикацина в первые 2 недели.

Несмотря на недостаток рандомизированных исследований, и, таким образом, выравнивания очевидности, научные материалы убедительны и являются рекомендациями 1 класса.

Энтерококки вообще являются резистентными к широкому диапазону антимикробных агентов, включая аминогликозиды (минимальная ингибирующая концентрация - МИК гентамицина 4-64 мг/л). Продолжительность лечения должна быть, по крайней мере, 4 недели для комбинации и 6 недель при наличии осложнений, у пациентов, имеющих симптомы более 3 месяцев и у пациентов с искусственными клапанами.

Таблица 4

Выбор антибиотика для лечения инфекционного эндокардита

с поражением нативного и протезированном клапане вызванного стрептококком

Режим А Инфекционный эндокардит нативного клапана полная восприимчивость к пенициллину МИК < 0.1 мг/л
Пациенты младше 65 лет с нормальным уровнем креатинина в крови Те же условия, что выше неосложненное течение и быстрый ответ на терапию Пациенты старше 65 лет и/или повышение креатинина крови и/или аллергия на пенициллин Пациенты с аллергией на пенициллин и цефалоспорины	Пенициллин G 12-20 млн. ЕД/день в/в 4-6 раз в день в течение 4 недель + гентамицин* 3 мг/кг/день в/в (max 240 мг/сут.) 2-3 раза в день в течение 2 недель Пенициллин G 12-20 млн. ЕД/день в/в 4-6 раз в день в течение 2-4 недель с амбулаторным долечиванием после 7 дней в больнице Пенициллин G адаптированный к функции почек в течение 4 недель или цефтриаксон 2 г/день в/в 2 раз в день в течение 4 недель Ванкомицин 30 мг/кг/день в/в 2 раза в день в течение 4 недель
Режим В ИЭ нативного клапана с чувствительностью к пенициллину МИК 0,1 – 0,5 мг/л или ИЭ протезированного клапана
	Пенициллин G 20-24 млн. ЕД/день в/в 4-6 раз в день или цефтриаксон 2 г/день 1 раз в день оба в течение 4 недель + амикацин 3 мг/кг/день в/в 2-3 раза в день в течение 2 недель, если с цефтриаксоном дополнительно 2 недели Ванкомицин как единственный препарат (дозы см. выше)
Режим С Резистеность к пенициллину МИК > 0,5 мг/л	Лечение как при ИЭ вызванном энтерококком
Высокая степень резистентности к пенициллину или цефтриаксону или резистентность к ванкомицину или тейкопланину является редким для стрептококков. В этой ситуации необходимо расширенное тестирование восприимчивости микроорганизма в тесном сотрудничестве с микробиологами.

* - здесь и далее согласно рекомендациям ЕОК 2004 года указывается гентамицин, в связи с высокой частотой резистентных штаммов к этому амнигликозиду в России, рекомендуется использовать амикацин 500мг в/в или в/м.

Таблица 5

Выбор антибиотика для лечения инфекционного эндокардита вызванного

энтерококком и пенициллин-устойчивым стафилококком

Пенициллин с МИК < 8 мг/л и гентамицин с МИК < 500 мг/л Аллергия на пенициллин у пациентов с пенициллин/гентамицин чувствительным энтерококком Резистентность к пенициллину МИК > 8 мг/л Резистентность к ванкомицину, включая низкуу резистентность к ванкомицину МИК 4-16 мг/л и высокую резистентность к гентамицину

Пенициллин G 12-20 млн. ЕД/день в/в 4-6 раз в день + гентамицин 3 мг/кг/день в/в 2-3 раза в день в течение 4 недель Ванкомицин 30 мг/кг/день в/в 2 раза в день + гентамицин 3 мг/кг/день в/в 2-3 раза в день в течение 6 недель Ванкомицин 30 мг/кг/день в/в 2 раза в день + гентамицин 3 мг/кг/день в/в 2-3 раза в день в течение 6 недель Консультация микробиологов Если антимикробная терапия терпит неудачу – оперативное лечение

Таблица 6

Выбор антибиотика для лечения инфекционного эндокардита

вызванного стафилококком

Режим А. Инфекционный эндокардит нативного клапана
Метициллин-чувствительный стафилококк, нет аллергии на пенициллин Метициллин-чувствительный стафилококк, аллергия на пенициллин Метициллин-резистентный стафилококк	Оксациллин 8-12 г/день 3-4 раза в день в течение 4 недель + гентамицин 3 мг/кг/день (max 240 мг/сут) в/в 2-3 раза в день первые 3-5 дней лечения Ванкомицин 30 мг/кг/день в/в 2 раза в день в течение 4-6 недель + гентамицин 3 мг/кг/день (max 240 мг/сут) в/в 2-3 раза в день первые 3-5 дней лечения Ванкомицин 30 мг/кг/день в/в 2 раза в день в течение 6 недель
Режим В. Инфекционный эндокардит протезированного клапана
Метициллин-чувствительный стафилококк Метициллин-резистентный стафилококк, коагулазо-негативный стафилококк	Оксациллин 8-12 г/день 3-4 раза в день + рифампицин 900 мг/день в/в 3 раза в день оба в течение 6-8 недель + гентамицин 3 мг/кг/день (max 240 мг/сут) в/в 2-3 раза в день первые 2 недели лечения Ванкомицин 30 мг/кг/день в/в 2 раза в день в течение 6 недель + рифампицин 900 мг/день в/в 3 раза в день + гентамицин 3 мг/кг/день (max 240 мг/сут) в/в 2-3 раза в день все 6-8 недель.

Мониторинг уровня препарата

Уровень гентамицина должен быть менее 0,1 мг/л, для того чтобы избежать негативного эффекта на почки и ототоксичного эффекта. Оптимальный эффект ванкомицина достигается при концентрации в сыворотке выше МИК причинного микроорганизма и непрерывном сохранении ее по крайней мере в течение 2-4 часов. Уровень МИК должен быть по крайней мере 10-15 мг/л.

У пациентов с нормальной почечной функцией, уровень препарата должен контролироваться однократно, но при комбинации с аминогликозидами 2-3 раза в неделю.

Эмпирическая терапия

В случае осложненного сепсиса, серьезной клапанной дисфункции, нарушения проводимости или случаями эмболии эмпирическая терапия должна начинаться сразу после взятия 3 посевов крови.

Рекомендации по эмпирической терапии (до того как микробиологические тесты будут доступны) и при серонегативном инфекционном эндокардите представлены ниже.

Антибиотикотерапия серонегативного инфекционного эндокардита

или ургентная терапия при неизвестном возбудителе

Инфекционный эндокардит нативного клапана:

Ванкомицин 15 мг/кг/ в/в каждые 12 часов в течение 4-6 недель + гентамицин 1,0 мг/кг в/в каждые 8 часов в течение 2 недель.

Инфекционный эндокардит протезированного клапана:

Ванкомицин 15 мг/кг/ в/в каждые 12 часов в течение 4-6 недель + рифампицин 300-450 мг внутрь каждые 8 часов в течение 4-6 недель + гентамицин 1,0 мг/кг в/в каждые 8 часов в течение 2 недель.

Специальные случаи

Антимикробная терапия инфекции у больных с имплантированными водителями ритма и дефибриляторами базируется на результатах восприимчивости микроорганизмов. Продолжительность терапии должна быть в большинстве случаев 4-6 недель. Рекомендуется удаление имплантированной системы.

У внутривенных наркоманов метициллин–устойчивый стафилококк является причиной инфекционного эндокардита примерно в 60-70% случаев. Трикуспидальный клапан поражается более чем в 70% случаев. Лечение включает любые пенициллиназо-устойчивые пенициллины или ванкомицин. Если внутривенный наркоман использует героин растворимый в соке лимона, из причин, вызвавших инфекционный эндокардит, должна рассматриваться кандида, и к лечению необходимо добавить противогрибковые препараты. У внутривенных наркоманов при повреждении клапанов и/или вовлечении левых отделов сердца лечение должно включать антибиотики действующие на стрептококки и энтерококки.

Беременность и инфекционный эндокардит

Острый инфекционный эндокардит является противопоказанием к беременности. Прерывание беременности проводится в любом сроке по жизненным показаниям под защитой массивной антибиотикотерапии. Однако, и при этом летальность крайне высока.

Подострый инфекционный эндокардит со средней и высокой степенью активности также является показанием к прерыванию беременности в ранние сроки. Вид родоразрешения определяется наличием осложнений, течением инфекционного эндокардита, сроками беременности.

Подострый инфекционный эндокардит с невысокой степенью активности и хорошо поддающийся лечению, при отсутствии тяжелого поражения сердца позволяет разрешить вынашивание беременности и роды.

Ведение осложнений

Раннее и эфективное антимикробное лечение может предотвратить эмболии. Если пациент находится на длительной оральной терапии антикоагулянтами, эта терапия должна быть прекращена и заменена гепарином немедленно, после того как диагноз инфекционного эндокардита установлен.

После эмболических осложнений риск возврата эпизодов болезни очень высок. После манифестации церебральной эмболии для предотвращения повторного эпизода оперативное лечение не должно выполняться, если не выполнено ранее (лучше всего в пределах 72 часов) и геморрагический инсульт был исключен на компьютерной томографии перед операцией. Если операция не выполнена ранее, она должна быть отложена на 3-4 недели.

Хирургическое лечение инфекционного эндокардита

Для определения показаний к хирургическому лечению используют классификацию степени активности инфекционного эндокардита.

Классификация степени активности инфекционного эндокардита

Первая (1) - минимальная - степень активности инфекционного эндокардита диагностируется по наличию:

• субфебрильной температуры,

• минимальной длительной бактериемии,

• незначительной диспротеинемии (гамма-глобулины < 25 %),

• ускорения СОЭ до 30 мм/час,

• незначительной концентрации в крови - менее 40 мг % - С-реактивного белка.

Эффективность адекватно подобранной консервативной терапии пациентов с минимальной активностью патологического процесса довольно высока (70-80%). Тем не менее, у части больных выполняется операция протезирования клапанов сердца. При гистологическом исследовании клапанов, извлеченных во время операции, обнаруживают, как правило, продуктивный вальвулит.

Вторая (2) - умеренная - степень активности инфекционного эндокардита характеризуется:

• фебрильной лихорадкой,

• массивной кратковременной бактериемией,

• значимой диспротеинемией (гамма-глобулины > 25 %),

• ускорением СОЭ до 40 мм/час,

• анемией,

• тромбоцитопенией,

• высокими концентрациями С-реактивного белка (до 90 ng/dl).

Адекватная антибактериальная полихимиотерапия успешна не более, чем у половины больных со второй степенью активности процесса. Остальные пациенты нуждаются в протезировании клапанов и санации полостей сердца. При гистологическом исследовании клапанов обнаруживают полипозно-язвенный тромбоэндокардит с большим количеством воспалительных клеточных инфильтратов.

Третья (3) - максимальная - степень активности инфекционного эндокардита отличается:

• гектической лихорадкой,

• массивной, длительной, часто полимикробной бактериемией,

• увеличением концентрации альфа2-глобулинов (> 15 %),

• ускорением СОЭ свыше 40 мм/час,

• анемией,

• тромбоцитопенией,

• крайне высокими (>90 ng/dl) концентрациями С-реактивного белка.

При максимальной степени активности консервативная терапия эффективна не более чем у 20% больных, подавляющее большинство пациентов нуждается в оперативном лечении. Гистологические исследования клапанов, извлеченных во время операции протезирования, подтверждают наличие выраженного деструктивного процесса: язвенно-некротического тромбоэндокардита с микроабсцессами в клапанах.

Для срочной операции на клапане приняты следующие критерии:

• сердечная недостаточность в результате острой аортальной регургитации,

• сердечная недостаточность в результате острой митральной регургитации,

• персистирующая лихорадка и наличие бактериемии более чем 10-12 дней несмотря на адекватную антимикробную терапию,

• наличие абсцессов миокарда, аорты, псевдоаневризм, ненормальных коммуникаций в виде фистул или разрыв одного и более клапанов, нарушение проводимости, миокардит или другие результаты, указывающие на местное распространение инфекции (местная неконтролируемая инфекция),

• инфекционный эндокардит, вызванный микроорганизмами нечувствительными к антимикробной терапии (грибы, Coxiella, Brucella), или микроорганизмами, оказывающими высокое разрушающее действие на сердечные структуры (S. Lugdunensis).

Возможность раннего оперативного вмешательства необходимо рассматривать, если вегетации на митральном клапане имеют большие размеры (более 10 мм), или если они увеличиваются в размерах, несмотря на антимикробную терапию, или имеют вид «целующихся» митральных вегетаций.

Сущность оперативного вмешательства при инфекционном эндокардите заключается в санации камер сердца и радикальной коррекции внутрисердечной гемодинамики. С этой целью проводится механическое удаление инфицированных тканей с последующей рациональной антибиотикотерапией. При необходимости осуществляют протезирование пораженного клапана. Лучшие результаты отмечаются у пациентов, оперированных в ранние сроки инфекционного эндокардита, при сохраненном миокардиальном резерве.

Послеоперационная антибиотикотерапия

Полный курс антимикробной терапии должен быть закончен независимо от продолжительности лечения до операции, но, по меньшей мере, в течение 7-15 дней после операции необходима антибиотикотерапия.

Дополнительные методы лечения

При соответствующих показаниях возможно проведение следующих дополнительных методов лечения:

1. Симптоматическая терапия сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца, эмболических осложнений, острой почечной недостаточности.

2. Терапия стероидными гормонами при иммунокомплексном гломерулонефрите после подавления инфекционного процесса.

3. Борьба с дисбактериозом кишечника (при длительной антибиотикотерапии).

4. Противогрибковая терапия (при появлении признаков кандидоза).

5. Нестероидные противовоспалительные препараты при рецидивирующем перикардиальном выпоте.

Диспансеризация

Наблюдение в течение первого года: через 1 мес., 3 мес., 6 мес., 12 мес., затем 2 раза в год (при отсутствии признаков активности процесса).

При инфекционном эндокардите на фоне ревматического порока - сезонная профилактика острой ревматической лихорадки.

Прогноз

Неблагоприятными прогностическими факторами служат:

• нестрептококковая этиология инфекционного эндокардита

• сердечная недостаточность

• поражение аортального клапана

• поражение протезированных клапанов

• пожилой возраст

• абсцесс клапанного кольца или миокарда.

Основные причины смерти: сердечная недостаточность, неконтролируемая инфекция и инсульты. Наиболее благоприятно протекают эндокардиты, вызванные зеленящим стрептококком. Самая высокая смертность - при эндокардитах, вызванных грибами. Высокая смертность при инфекционных эндокардитах, вызванных грамотрицательными бактериями. Промежуточные результаты – при инфекционных эндокардитах вызванных золотистым стафилококком и энтерококками.

Примеры формулировки диагноза:

1. Первичный инфекционный эндокардит митрального клапана вызванный Enterococcus faecalis.

2. Поздний инфекционный эндокардит протезированного митрального клапана не установленной этиологии.

3. Ранний инфекционный эндокардит протезированного аортального клапана вызванный Staphylococcus epidermidis.

Контрольные вопросы

1. Особенности современного инфекционного эндокардита: эпидемиологические, морфологические и клинические (стр. 7-9).

2. От чего зависит смертность и прогноз при инфекционном эндокардите? (стр. 13-15, 51).

3. Современная классификация эндокардита: по этиологическому фактору, по клинико-морфологической форме, по варианту течения (стр.10-12).

4. Влияние бактериемии, повреждения эндотелия и снижения резистентности организма в патогенезе инфекционного эндокардита (стр. 15-17).

5. Сочетание каких патологических механизмов определяет клиническую картину инфекционного эндокардита? (стр. 18-19).

6. На что нужно обратить внимание, собирая анамнез заболевания и жизни у больного с подозрением на инфекционный эндокардит? (стр. 37-39).

7. Особенности внешнего осмотра, данных пальпации, перкуссии и аускультации сердца у больных с инфекционным эндокардитом (стр. 20-24).

8. Клиническая значимость посевов крови. Причины получения негативной гемокультуры (стр. 25-27).

9. Клиническая значимость скрининговых эхокардиографических исследований для диагностики инфекционного эндокардита (стр. 27-30).

10. Критерии диагностики определенного и возможного инфекционного эндокардита и критерии исключающие этот диагноз (стр. 31-33).

11. Дифференциальная диагностика инфекционного эндокардита. С какими заболеваниями нужно дифференцировать инфекционный эндокардит? (стр. 34-36).

12. Группы риска по развитию инфекционного эндокардита, диагностические и терапевтические вмешательства, увеличивающие риск бактериемии (стр. 37-39).

13. Как проводится антибиотикопрофилактика в зависимости от группы риска и возможного возбудителя? (стр. 40).

14. Принципы антибиотикотерапии инфекционного эндокардита. Режимы и дозировки препаратов (стр 41-46).

15. Каковы показания для хирургического лечения инфекционного эндокардита? (стр. 48-50).