94. Противопротозойные средства. Противомалярийные средства: хингамин (хлорохин), хлоридин (пириметамин), хинин, примахин.

Противопротозойными средствами называют лекарственные препараты, которые действуют на простейших- protozoa. Основные группы противопротозойных средств: противомалярийные средства, противоамебные средства; средства, применяемые при трихомониазе, лямблиозе, токсоплазмо зе , лейшманиозе.

.Противомалярийные среАства

Различают трехдневную малярию (вы ывается Plasmodium vivax или Plasmodium ovale; приступы развиваются через 48 ч), четырехдневную малярию (вызывается Plasmodium malariae;приступы развиваются через 72 ч) и ропическую малярию (наиболее тяжелая форма малярии,вызывается Plasmodium falciparum; приступы развиваются через 36-72 ч).

После укуса человека комаром, зараженным плазмодием малярии, в кровь человека попадают спорозоиты, которые примерно через 30 мин проникают в клетки печени , где превращаются в пр ез ри тр оцитар ные фор ы плазмодия. По окончании преэритроцитарного цикла (первичный тканевой цикл) тканевые мерозоиты выходят из клеток печени и внедряются в эритроциты, образуя ритроци арны е фо рм .

Эритроцитарные циклы развития плазмодия в зависимости от вида малярии через 2- 3 суток заканчиваются разрушением эритроцитов. Это проявляется в форме приступа заболевания с повышением температу ы, ознобом. Эритроцитарные циклы повторяются длительное время.

Часть эритроцитарных форм образует половые формы лазмодия - гам он . При укусе комаром больного малярией гамонты роникают в организм комара, где проходят половой цикл развития , который заканчиваетс я образованием спорозоитов. Таким образом, больной малярией может быть источником заражения других людей.

При трехдневной малярии часть эритроцитарных мерозоитов внедряется в клетк и печ ни ,где происхо дит параэритроцитарный (вторичный тканевой) цикл развития. Параэритроцитарные формы плазмодия могут давать начало эритроцита рным формам и таким образом бытьпричиной рецидивов заболева ния (рис. 89).

Наибо лее опасным проявлением малярии являются приступы заболевания, особенно тяжелые при тропической малярии. Ра зрушение эритроцитов ведет к закупорке капилляров с нарушением функций различных тканей. По этому при лечении малярии прежде всего применяют средства, действующие на эритроцитарные формы плазмодиев и предупреждающие (личная химиопрофилактика) или прекращающие при ступы заболевания .

Для предупреждения заболевания малярией используют средства, действующие на преэритроцитарные формы плазмодиев, - личная химиопрофилактика.

При трехдневной малярии для предупреждения рецидивов заболевания применяют средства, подавляющи е параэритроцитарные формы плазмодиев.

Чтобы предупредить распространени е малярии, больным малярией назначают препараты,действующие на гаманты (гамантотрапные средства), общественная химиопрофилактика.

Препараты , действующие на эритроцитарные формы и гамонты, называют гематошизотропными препаратами, а препараты, действующие на преэритроцитарные и параэритроцитарные формы, - гистошизотропными препаратами (табл. 21).

Хлорохни (Chloroquine; хингамин, делагил) производное 4-аминохинолина; противома­лярийное, противоамебное, иммуносупрессорное и противовоспалительное средство. Действует на эритроцитарные формы плазмодиев.

Плазмодни получают аминокислоты в основном из гемоглобина эритроцитов, расщепляя гемоглобин протеазами. При этом, помимо аминокислот, высвобождается токсичный для плазмадня гем (феррипротопорфирин IX), который быстро полимеризуется и утрачивает свою токсичность, превращаяс ь в нетоксичный гемозоин.

Хлорахин (слабо е основание) проникает в пищеварительные вакуоли плазмодия, подвергается протонированию, в связи с этим депонируется в вакуолях, связывается с ер рипротопорфирином IX, препятствуя его полимеризации, и таким образом усливает его токсическое действие а пла змодий (ра зрушен ие мембраны плазмо дия) . Таким образом, хлорахин пр едупреждает детоксификацию токсического про дукта метаболизма гемоглоби натах , зараженных плазмодиями, примерно в

Концентрация хлорохина в эритроци 100 ра з выше, чем в эритроцитах , не за раженных пла змодиям и.

К хлорохину чувствительны Р. malariae, Р. vivax, Р. ovale. Во многих регионах . falciparum устойчив к действию хлорохина .

Курс лечения малярии хлорохинам составляет 3 дня. Препарат назначают внутрь . Для купирования пр иступав маляр ии хлорахин вводят внутривен но капельно.

При дневной малярии после применения хлорохина проводят 14-дневный курс лечени я примахином (уничтожение параэритроцитарных форм плазмодия). Для профи лактики заб олевания малярией хлорахин принимают 1 ра з в неделю за неделю до, во время и 4 недели после пр ебывания в очаге заболевания.

Побочны е эф фекты хлорохина:

• диспепсия;• головная боль ;• наруш ение атриовентрикуляр ой проводимости;

• артериальная гипотензия;• наруш ения зрения (ретинопатия);• кожный зуд, сыпи, депигментация волос, алопеция;• при высоких дозах возможны дезориентация, судороги, угнетение кроветворения .

Гидроксихлорохин (Hydгoxychloгoquine; плаквенил) обладает сходными с хлорохинам свойствами. В случаях устойчивости плазмодиев к хлорохину применяют мефлохин, хинин, фансидар, доксициклин.

Мефлохин (Mefloquine)- прои зводное 4-метанолхинолина. По механизму действи я мефлохин, по-видимому, сходен с хлорохином . Действует на эритроцитарные формы плазмодиев; особенно фф ективен в отношении P.falciparum. Резистентность плазмоди ев к мефлохину развивается еже, чем к хлорохину. Назначают мефлохин внутрь при устойчивости лазмод иев

Побочны е эффекты мефлохина:

• тошнота, рвота, диарея;• головная боль, головокружение;• нейропатия• тремор, атаксия ;• депрессия;• бессонница, ночные кошмары;• дезо риентация , галлюцинации;• бра дика рдия;• нарушения атриовентрикулярной проводимости (ока зы вает хинидинаподобное действи ), аритмии;• миалгии, артра лг ии ;• сыпи, алопеция;• лейкопения, тромбоцитопения.

Хи ин (Quinine) -алкалоид коры хинного дерева (род Cinchona). Эффективен в отношении эритроцитарных форм плазмодиев малярии. Так же, как хлорохин, ингибирует метаболизм гема . Кроме того, соединяется с ДНК плазмодиев, препятствует ее транскрипции и по этому наруша ет развитие и размножение пла модиев. Назначают хинин внутрь; в очень тяжелыхслучаях - внутривенно.

Побочные эффекты хинина:• цинхонизм (звон в ушах, головная боль, расплывчатое видение, нижение остроты слуха, дезориентация, тошнота, арея, гиперемия кожи, сыпи);• нарушения функции рдечно-сосудистой ситемы;• нарушения функции поч к;

• нарушения системы крови.

Пир иметам ин (Pyrimethamine; хлоридин) прои водное диаминопиримидина (с. 435) - на­шает обмен фолиевой кислоты плазмодиев (ингибитор дигидрофолатредуктазы). Эффективен в отношении пре ритроцитарных , эритроцитарных форм лазм одиев и гамонтов . Эффективен также в отношении токсоплазм. Действие пириметамина постепенное и длительное (t112 -4 дня . ри малярии пириметамин прим ен яют в основном для индивидуальной химиопрофилактики в райо ах , где распространена малярия . Эффективность пириметамина повы ается всочетании с сульфаниламидами .

Пириметамин + суль адоксин (Pyrimethamine + sulfadoxine; фа нс да р) назнач ают внутрь при ез ист нтно

сти лазм диев к хл орохин , а такж е при токсоплазмозе и пн евмоцис тной пневмонии . В тяжелых случаях пр рат вводят внутримыш еч но. Сходными свойствами обладает комбинированный препар ат пи иметамин+ сульфален (Pyrimethamine + sulfalen; метакельфин).

Про гуанил (Proguanil; биг умал ь) - производное бигуани да . В организме превращается в активный метаболит циклогуанил, который ингибирует дигидрофолатредуктазу. Прогуанил ффективен в отношении преэритроцитарных особенно P. falciparum) и в меньшей степени ритроцитарных форм плазмодия; оказывает угнетающее действие на гамонты. Применяется в основном для профилактики тропической малярии совместно с хлорохином. К прогуанилу быстро развивается устойчивость плазмодиев . В настоящее время во многих регионах прогуани л как противомалярийное средство малоэффективен .

Побочны е эффекты прогуанила:

• стоматит, язвы рта;диарея;• кожные реакции;

Артемизинин (Artemisinin) алкалоид полыни. Эффективен в отношении ри троцитарных форм лазмодиев, резистентных к другим nротивомалярийным средс твам. Механизм действия неяс ен. Побочное действие: нейротоксичность, кардиот ок сичность .

Для лечения алярии предложены производные артемизинина : артеметер (Artemeter), артесунат

Доксициклин (Doxycyc li ne) - препарат из группы те трациклинов (с. 425), назначают при неэффективности других противомалярийных ре дств в отношении эрит роцит арных форм nлазмодиев , особенно при лече нии тропической малярии .

Примахин - производное аминохинолина . В митохондриях плазмодиев пр евра ща ется в хинон, который, возд ействуя на убихинон (транспор те р электронов дыхательной цепи), ингибирует цепь транспорта электронов. Действует на параэритроцитарные формы плазмоди ев трехдневной малярии, а также на гамонты.

Применяют примахин для профилактики ецидивов трехдневной малярии и для общ ественной химиопрофилактики заболева ния . Назначают курсом 14 дней после применеимя едс тв, действу ющих на итроцитарные формы лазм одия (хлорохин, мефлохин, хинин).

Побочные эффекты примахина :

• тош нота, рвота;• боли в живот е;• метгемоглобинемия;• ейтропения;• артериальная гипертензия;аритмии.