33. Холинергические средства, классификация. Отравление антихолинэстеразными веществами, механизм, основные симптомы и меры помощи.

Патогенез отравления обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы. Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением М- и Н-холинорецепторов ЦНС и периферических синапсов. Холинопозитивный эффект завершается блокадой центральных холинорецепторов и периферических Н-холинорецепторов. ФОС оказывают также неантихолинэстеразные и нехолинергические эффекты— сенсибилизируют М-холинорецепторы, повышают выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, активируют перекисное окисление липидов, освобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты. При отравлении ФОС возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, повышаются сухожильные рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц. В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем — брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение(больной купается в собственном поту). Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.

Ведущий синдром при интоксикации ФОС— дыхательные расстройства:

· ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;

· паралич дыхательного центра;

· судороги дыхательных мышц(при приступе дыхание прекращается);

· паралич дыхательных мышц вследствие десенситизации Н-холинорецепторов;

· отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь— анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею. Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в крови.

Осложнения интоксикации— метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции,экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может наступать в различные сроки— от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.

Неотложная помощь при интоксикации ФОС:

· выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний, представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего, — интубация трахеи, отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии;

· удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда— промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната;

· инфузионная терапия— вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотно-щелочного равновесия;

· ускорение элиминации яда— форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ;

· уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений— введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.

34. М-холинергические средства, классификация. М-холиномиметики, механизм действия, основные эффекты и показания к применению. Острое отравление мускарином и меры помощи.

М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.

ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный(Хаборанди), выделен в1875 г., используется для лечения глаукомы. Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М3 -холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:

· сужение зрачков(миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы радужки;

· снижение внутриглазного давления— при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза— фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;

· спазм аккомодации(искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной(аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов;

· макропсия— предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

Показания к применению пилокарпина— курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства(иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения используют1 — 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях3 — 4 раза в день(при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение года необходима отмена пилокарпина на один— три месяца(вместо него применяют β-адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина— глазные пленки ПИЛАРЕН(с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ(с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН(с проксодололом).

При глаукоматозном кризе закапывают в глаз1 — 2 % растворы: в первый час— каждые15 мин, во второй час— два раза, затем— один раз через4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы(диакарб, дорзоламида гидрохлорид). У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии(сращение радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров(отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела(затруднена работа при плохом освещении).

АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в глазных каплях при глаукоме.

Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации(0,003 %), является четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение зрачков, спазм аккомодации.При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Неотложные меры помощи при отравлении мухомором— промывание желудка с углем активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина— М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов.

35. М-холинергические средства, классификация. М-холиноблокаторы, механизм действия, основные эффекты, показания к применению, нежелательные эффекты; острое отравление и меры помощи.

М-холиноблокаторы по отношению к М-холинорецепторам являются антагонистами, т.е. обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию агонистов. Таким образом, в отсутствие агонистов М-холиноблокаторы не вызывают каких-либо эффектов. Их действие проявляется в устранении действия веществ, которые стимулируют М-холинорецепторы. В условиях целого организма М-холиноблокаторы устраняют действие ацетилхолина, который выделяется из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. Другими словами, М-холиноблокаторы блокируют влияние парасимпатической иннервации; фармакологические эффекты М-холиноблокаторов противоположны эффектам возбуждения парасимпатической иннервации.

М-холиноблокаторы:

1) расширяют зрачки глаз;

2) вызывают паралич аккомодации;

3) учащают сокращения сердца;

4) облегчают атриовентрикулярную проводимость;

5) снижают тонус гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря;

6) уменьшают секрецию слюнных, бронхиальных, пищеварительных, потовых желез.

К М-холиноблокаторам относятся атропин, скополамин, плати-филлин, ипратропий, тропикамид, пирензепин, тригексифенидил.

Наиболее известным препаратом данной группы является атропин, поэтому всю группу нередко называют группой атропина, или атропиноподобными средствами.

Атропин — алкалоид, который содержится в белладонне (красавке), дурмане, белене. Препарат назначают внутрь, под кожу, внутривенно. Длительность действия атропина при энтеральном или парентеральном введении — около 6 ч. При применении атропина в офтальмологии длительность действия препарата — несколько суток.

Фармакологические эффекты атропина

1) Расширение зрачков глаз(мидриаз).

Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на круговую мышцу радужки (блок М3-холинорецеп-торов) — круговая мышца радужки расслабляется, преобладает сокращение радиальной мышцы радужки — зрачок расширяется.

В связи с расширением зрачков атропин может повышать внутриглазное давление и категорически противопоказан при глаукоме!

2) Паралич аккомодации (циклоплегия).

Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на цилиарную (ресничную) мышцу (блок М3-холинорецепторов) — цилиарная мышца расслабляется; натягивается цин-нова связка (ресничный поясок), хрусталик растягивается во все стороны и становится более плоским; уменьшается преломляющая способность хрусталика, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (ближние предметы кажутся расплывчатыми); характерна микропсия (видение предметов в уменьшенном размере).

3) Учащение сокращений сердца (тахикардия).

Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации (вагуса) на синоатриальный узел (блок М2-холинорецепторов); повышается автоматизм синоатриального узла — сокращения сердца учащаются. В связи с тем, что атропин стимулирует центры вагуса, тахикардии может предшествовать брадикардия.

4) Облегчение атриовентрикулярной проводимости.

Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации (вагуса) на атриовентрикулярный узел (блок М2-холинорецепторов); облегчается проводимость атриовентрикулярного узла.

5) Расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря.

Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря ( блок М3-холинорецепторов) — происходит расслабление гладких мышц указанных органов.

6) Снижение секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической

иннервации на железы (блок М3-холинорецепторов) — уменьшается секреция бронхиальных желез, слюнных желез, желез желудка, поджелудочной железы.

7) Снижение секреции потовых желез.

Атропин блокирует стимулирующее влияние атипичной (холинергической) симпатической иннервации на потовые железы (блок М3-холинорецепторов) — потоотделение уменьшается.

Применение атропина

1. Офтальмология.

Атропин применяют при иритах и иридоциклитах, так как при расширении зрачков уменьшается возможность образования воспалительных спаек между радужкой и капсулой хрусталика.

Атропин можно использовать для исследования глазного дна (расширение зрачков) или определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика при параличе аккомодации). Однако длительность действия атропина на глаз около 7 сут, поэтому для указанных целей применяют М-холиноблокаторы более короткого действия, например, тропикамид (действует около 4 ч).

2. Кардиология.

Атропин применяют при брадиаритмиях и атриовентрикуляр-ном блоке.

3. Пульмонология.

Атропин применяют при бронхиальной астме.

4. Гастроэнтерология.

Атропин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите; используется способность атропина уменьшать секрецию хлористоводородной кислоты и устранять болезненные спазмы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Атропин

- Атропин уменьшает секрецию НС1, так как блокирует: — М3-холинорецепторы париетальных клеток (уменьшается продукция НС1 );

— М1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток (уменьшается выделение гистамина, стимулирующего париетальные клетки);

— М3-холинорецепторы G-клеток, выделяющих гастрин (уменьшается продукция гастрина, стимулирующего энтерохромаффино-подобные клетки);

— М2-холинорецепторы D-клеток желудка, продуцирующих со-матостатин (при блокаде М2-холинорецепторов выделение сомато-статина усиливается; соматостатин снижает активность энтерохромаффиноподобных клеток; рис. 51.

Атропин эффективен при кишечной колике (болезненные спазмы кишечника), менее эффективен при печеночной колике и малоэффективен при почечной колике.

5. Анестезиология.

Атропин используют в порядке премедикации при хирургических операциях для предупреждения рефлекторной брадикардии, а также для уменьшения избыточной секреции слюнных и бронхиальных желез.

Скополамин — алкалоид, который содержится в тех же растениях, что и атропин; наиболее высокое его содержание в скополии. По химическому строению и фармакологическим свойствам скополамин сходен с атропином. В отличие от атропина скополамин в терапевтических дозах оказывает отчетливое угнетающее влияние на ЦНС, действуя как седативное (успокаивающее) средство.

В практической медицине используют угнетающее влияние ско-поламина на вестибулярный аппарат. Скополамин применяют при вестибулярных расстройствах (головокружение, нарушения равновесия, походки), для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезнь). Скополамин входит в состав таблеток «Аэрон», которые принимают перед морскими поездками, полетами на самолетах. Продолжительность действия этих таблеток около 6 ч. При длительных поездках применяют трансдермальную терапевтическую систему со скополамином — пластырь, который выделяет скополамин в течение 72 ч; пластырь наклеивают на здоровую кожу за ухом.

Кроме того, скополамин используют в тех же случаях, что и атропин: перед наркозом для профилактики рефлекторной брадикар-дии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез, а также в качестве спазмолитического средства.

Тропикамид применяют в офтальмологической практике в глазных каплях для исследования глазного дна и определения истинной рефракции глаз. Мидриаз и циклоплегия развиваются через 20—30 мин. Длительность действия 2—4 ч.

В офтальмологической практике используют также гоматропин, циклопентолат, которые действуют около 24 ч.

Ипратропий (атровент) применяют в виде аэрозоля при бронхиальной астме.

Платифиллин — алкалоид крестовника. Помимо М-холиноблоки-рующей активности, платифиллину свойственно миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляющее влияние непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов. Таким образом, способность платифиллина расслаблять гладкие мышцы внутренних органов обусловлена М-холиноблокирующей активностью и миотропными спазмолитическими свойствами.

В связи с миотропным спазмолитическим действием платифиллин в отличие от других М-холиноблокаторов расширяет кровеносные сосуды и может несколько снижать артериальное давление.

Применяют платифиллин (назначают внутрь или вводят под кожу) в основном при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме.

Пирензепин (гастроцепин) блокирует преимущественно М1-холинорецепторы. В связи с блокадой М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток пирензепин снижает их способность выделять гистамин. Из-за уменьшения продукции гистамина снижается секреция хлористоводородной кислоты желудочного сока париетальными клетками.

В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на величину зрачка, аккомодацию, сокращения сердца и вызывает лишь некоторую сухость во рту. Применяется при лечении язвенной болезни.

Тригексифенидил (циклодол) оказывает выраженное угнетающее влияние на М-холинорецепторы ЦНС. Применяется при болезни Паркинсона.

Дарифенацин избирательно блокирует М3-холинорецепторы; может быть применен в клинике для снижения тонуса мочевого пузыря.

Летальная доза атропина для взрослых составляет100 мг, для детей— 10мг(2 — 3 ягоды

красавки). Интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовых, передозировке препарата в глазных каплях. Отравления М-холиноблокаторами составляют12 — 15% от всех химических травм.

В клинической картине отравления различают две стадии.

1. Стадия возбуждения:

· возбуждение ЦНС— дезориентация, галлюцинации, бред(«белены объелся»), клонико-тонические судороги, одышка;

· прекращение секреторной деятельности желез— сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани,

афония(отсутствие голоса), воспаление полости рта, затруднение жевания и глотания, жажда;

· расслабление гладких мышц— максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации, диплопия, задержка мочеиспускания и дефекации.

Температура тела у пострадавших повышена(у детей до42°С) из-за нарушения терморегуляторного выделения пота. Компенсаторно усиливается теплоотдача кровью, протекающей по сосудам кожи. Кожа лица, шеи, груди гиперемирована, покрыта сыпью. Частота сердечных сокращений достигает160 — 190 в минуту(«скачущий пульс»), возникают желудочковые экстрасистолы, ишемия миокарда, умеренная артериальная гипертензия.

2. Стадия угнетения:

Амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич дыхательного центра, коллапс на фоне симптомов блокады периферических М-холинорецепторов.

У детей отравление нередко начинается со стадии угнетения.

При отравлении атропином необходимо проводить дифференциальный диагноз с рядом заболеваний:

· экзантематозные лихорадки— корь, скарлатина(общие признаки— гипертермия, воспаление

полости рта, кожная сыпь);

· бешенство(возбуждение, водобоязнь);

· шизофренический и алкогольный психозы.

При отравлении атропином регистрируется максимальное расширение зрачков, многие симптомы интоксикации исчезают после инъекции в мышцы блокаторов холинэстеразы галантамина или аминостигмина.

Осложнения интоксикации— ателектаз, пневмония, токсический полиневрит, энцефалит, глубокие расстройства интеллекта и памяти.

Принципы лечения отравления атропином:

· стабилизация состояния больного— интубация трахеи, искусственная вентиляция легких, купирование психоза и судорог с помощью транквилизаторов или натрия оксибутирата, влажные обертывания;

· введение обратимых блокаторов холинэстеразы— галантамина, аминостигмина (физиологический прямой неконкурентный антагонизм);

· удаление невсосавшегося яда— промывание желудка с углем активированным;

· симптоматическая терапия.