Генетическая гетерогенность

Понятие генетической гетерогенности означает, что клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели). Фактически это разные нозологические формы с этиологической точки зрения, объединенные в связи с клиническим сходством фенотипа.

Генетическую гетерогенность наследственных болезней впервые подметил (и ввел этот термин) С.Н. Давиденков в 1930-х годах. Некоторые высказывания о генетической гетерогенности болезней в 50-х годах ХХ в. принадлежат ряду авторов. В 1960-х годах В. Маккьюсик сформулировал принцип изучения болезней с точки зрения их генетической гетерогенности. Этот принцип оказался чрезвычайно полезным для изучения нозологии генных болезней и их фенотипических различий.

Явление генетической гетерогенности носит общий характер, его уже можно назвать правилом, поскольку оно распространяется на все белки организма, не только на патологические, но и на нормальные варианты. С молекулярно-генетической и биохимикогенетической точек зрения вполне объяснимо, что различные патологические гены могут иметь примерно одинаковый фенотип при клинической оценке. Конечный эффект поломки какого-либо процесса на клиническом уровне может быть обусловлен наследственным нарушением синтеза разных белков или разных вариантов одного и того же белка.

Выяснение степени генетической гетерогенности при любой наследственной болезни проходит через все этапы: описание проявлений на клиническом уровне, изучение типа наследования и локализации гена, выяснение первичного биохимического дефекта, установление молекулярной сущности мутации на уровне ДНК.

Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах, -межлокусная гетерогенность - отчетливо видна на примере синдрома Элерса-Данло (6 форм), нейрофиброматоза (по меньшей мере 6 форм), гликогенозов (более 10 форм), гипертрофической кардиомиопатии (11 форм), врожденной катаракты (29 генов), витамин- D-резистентного рахита и т.д. Гетерогенность в упомянутых формах прослеживается даже при применении клинико-генеалогического метода. В этих группах имеются и аутосомно-доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомой варианты болезней, т.е. мутации в локусах, расположенных в разных хромосомах.

Источником генетической гетерогенности в том же локусе - внутрилокусной гетерогенности - могут быть множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипически неодинаково (например, разные β-талассемии, некоторые мукополисахаридозы).

Генетические компаунды, иногда неправильно называемые двойными гетерозиготами, - это сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от фенотипов гомозиготных форм по обоим унаследованным аллелям (например, фенотип при гемоглобинопатии HbSC отличается от фенотипов обеих мутантных гомозигот - HbSS и НЬСС).

Для некоторых групп болезней генетическая гетерогенность проявляется и на межлокусном, и на внутрилокусном уровнях (мукополисахаридозы, гликогенозы).

Расшифровка гетерогенности генных болезней интенсивно продолжается одновременно в клиническом и генетическом направлениях. Общая задача сводится к выявлению корреляции между генотипом и фенотипом.

Анализ фенотипа (клинической картины болезни) - первый этап в расшифровке генетической гетерогенности. Чем точнее изучен фенотип, тем больше возможностей в открытии новых форм болезней, в разделении изучаемой формы на несколько нозологических единиц.

С помощью классических клинических методов открыто несколько форм нервно-мышечных дистрофий, наследственных форм карликовости. Клинико-биохимическими методами разделены наследственные несфероцитарные анемии, гемоглобинопатии, гликогенозы. Иммунологическими методами дифференцированы пер-

вичные иммунодефицитные состояния. По результатам клиникофизиологических исследований описана гетерогенность гемофилии, цветовой слепоты.

Все перечисленные методы с некоторыми усовершенствованиями в параклиническом плане и сейчас применяются для расшифровки природы наследственных болезней.

Анализ фенотипа не должен ограничиваться организменным уровнем. Перспективное направление - изучение клеточного уровня, т.е. исследование клеток в культуре ткани (клеточная гибридизация, метаболическое кооперирование, физиологическая комплементация). Генетическая гетерогенность нескольких групп болезней была открыта с помощью методов культуры клеток (мукополисахаридозы, болезни репарации ДНК).

Генетические методы включают весь арсенал генетического анализа болезни от применения клинико-генеалогического метода до секвенирования гена. Накопление родословных по какому-либо заболеванию и их генетический анализ позволяют разделять ранее описанную одну болезнь на реально существующие формы, если в этой группе встречаются мутации с доминантным и рецессивным типами наследования. Так были разделены синдром Марфана (доминантное наследование) и гомоцистинурия (рецессивное наследование), имеющие сходную клиническую картину (высокий рост, подвывих хрусталика, деформация грудной клетки). Разные типы наследования обнаружены во многих гетерогенных группах болезней (синдром Элерса-Данло, мукополисахаридозы, витамин-D-резистентный рахит, амиотрофия Шарко-Мари).

Изучение аллелизма рецессивных мутаций дало возможность установить гетерогенность наследственной глухоты (у глухих родителей рождаются нормальные дети). Возможности этого подхода в настоящее время уже ограничены.

Наиболее полную информацию о гетерогенности клинической формы болезни дает применение современных методов анализа генов человека. Отнесение гена к одной или разным группам сцепления, локализация гена, его структура, сущность мутаций позволяют однозначно идентифицировать нозологические формы.

Концепция генетической гетерогенности генных болезней открывает много возможностей в понимании сущности отдельных форм и причин их клинического полиморфизма, что крайне важно для практической медицины (правильная диагностика, выбор методов

лечения, медико-генетическое консультирование). Если врач не принимает во внимание генетическую гетерогенность наследственных болезней, то он может дать пациенту неправильные или неоправданные советы и необоснованные прогнозы.

КЛИНИКА И ГЕНЕТИКА НЕКОТОРЫХ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена)

Это тяжелая полисистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования. Наиболее тяжело поражается нервная система, поэтому болезнь считают неврологической. Термин «нейрофиброматоз» охватывает по меньшей мере две болезни: нейрофиброма-

тоз I типа и нейрофиброматоз II типа, сначала считавшиеся двумя формами одного и того же заболевания (периферический нейрофиброматоз и центральный нейрофиброматоз). Это яркий пример генетической гетерогенности наследственных болезней. Ниже будет описан только нейрофиброматоз I типа.

Симптоматика нейрофиброматоза I типа разнообразна, в патологический процесс вовлекается несколько систем, что подтверждает плейотропный эффект гена. Диагноз нейрофиброматоза I типа можно установить при наличии не менее двух из перечисленных ниже признаков, но при условии, что они не являются симптомами какойлибо другой болезни.

- Светло-коричневые пигментные пятна (рис. 4.7).

Рис. 4.7. Типичные светло-коричневые пятна у молодого мужчины с нейрофиброматозом I типа

У детей их должно быть не менее 5, а диаметр пятен не менее 5 мм. У взрослых число пятен должно быть не менее 6, а диаметр пятен не менее 15 мм. Для выявления пятен необходимо хорошее освещение. Пигментные пятна появляются обычно к 3 годам жизни, их число увеличивается с возрастом. Они встречаются у 95% больных. - Решающий признак - две нейрофибромы любого типа и более или одна плексиформная нейрофиброма (по данным анамнеза или клинического обследования) (рис. 4.8). Нейрофибромы могут возникать в любом участке тела, захватывая кожные нервы, часто располагаются по ходу нервных стволов, иногда захватывают крупные нервы и нервные сплетения (плексиформные нейрофибромы). В месте локализации нейрофибром больные часто ощущают зуд, жжение и боль. У одного больного могут быть тысячи нейрофибром, а их масса может достигать 15 кг и более, если своевременно не сделано их иссечение. У детей таких нейрофибром

мало. Их число увеличивается с возрастом, особенно у женщин при беременности. К 30-летнему возрасту нейрофибромы отмечаются у 95% больных.

- Множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке (рис. 4.9), паховой области, на других участках тела со складками. Они обычно возникают в детстве, их число трудно определить. Пигментные пятна обнаруживают у 80% больных.

- Костные изменения (дисплазия крыла клиновидной кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, ложный сустав).

Рис. 4.8. Многочисленные нейрофибромы разных размеров у мужчины с нейрофиброматозом I типа

Рис. 4.9. Мелкие пигментные пятна и одно крупное пятно в подмышечной области у женщины с нейрофиброматозом I типа. Видны также нейрофибромы на шее и грудной клетке

Рис. 4.10. Плексиформная орбитальная нейрофиброма у ребенка

Дисплазия глазницы сочетается с плексиформной нейрофибромой глазницы (рис. 4.10).

- Глиома зрительного нерва. Эта опухоль характерна для нейрофиброматоза I типа. С помощью КТ и МРТ (магнитнорезонансной томографии) обнаруживается утолщение зрительного нерва. Глиома зрительного нерва протекает обычно бессимптомно, но иногда может вызывать ухудшение зрения, косоглазие, зрачковые аномалии, проптоз и гипоталамическую дисфункцию.

- Узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке. Узелки представляют собой гамартомные новообразования и не влияют на зрение. После полового созревания узелки Лиша наблюдаются практически у всех больных. Для обнаружения узелков глаза осматривают с помощью щелевой лампы.

- Нейрофиброматоз I типа по приведенным выше критериям у родственника I степени родства (родитель, сибс, потомок). Нейрофиброматоз I типа относится к полностью пенетрантным

аутосомно-доминантным болезням, поэтому нейрофиброматоз I типа у родственника можно использовать как диагностический критерий.

У большинства больных диагноз очевиден уже к 3 годам.

Течение заболевания прогрессирующее, с очень большим размахом клинической картины. Наряду с описанными выше симптомами (они либо врожденные, либо зависят от возраста) у 20-30% детей наблюдаются когнитивные нарушения (трудности в обучении). Наиболее опасными проявлениями становятся опухоли - иногда из-за злокачественности, иногда из-за места расположения (черепные нервы, малый таз, ЖКТ). Неблагоприятное течение нейрофиброматоза I типа отмечается у 30% больных.

Наряду с основными симптомами у больных нейрофиброматозом часто встречаются осложнения: низкий рост у 25-35% пациентов, плексиформные нейрофибромы у 20%, сколиоз у 10%, головные боли у 20%, нейрофиброматоз 1-ассоциированные злокачественные футлярные опухоли периферических нервов у 7-12%, глиома зрительного нерва у 7%. К более редким осложнениям нейрофиброматоза I типа относятся: эпилепсия у 1-2% пациентов, гидроцефалия у 2%, псевдоартроз у 3%, стеноз почечной артерии у 1-2%, ксантогранулемы - 1-2%, феохромоцитома - менее чем у 1%.

Патогенез заболевания пока недостаточно изучен, поскольку трудно объединить разнообразнейшие проявления: пигментные пятна, костные изменения, когнитивные нарушения и т.д. Осложнения могут возникать в любой системе организма, в состав которой входят ткани, происходящие из эктодермы, мезодермы и нервной трубки. Фенотипические проявления нейрофиброматоза I типа значительно различаются даже у членов одной семьи. Однако известно, что ключевую роль играют шванновские клетки, которые в результате соматической мутации теряют гетерозиготность. Так как этот ген является геном-супрессором опухолей, то после потери функции обоих аллелей развиваются опухоли и заболевание манифестирует.

Больные нейрофиброматозом I типа встречаются в практике врачей многих специальностей. Пациенты обращаются в первую очередь к дерматологам с жалобами на косметический дефект в виде пигментных пятен и нейрофибром. Наиболее часто больные нейрофиброматозом I типа являются пациентами невропатологов

и нейрохирургов. Определенная часть таких больных лечится у хирургов и ортопедов.

Генетика нейрофиброматоза I типа на генеалогическом уровне была ясна уже в начале прошлого столетия. В последние годы она изучена до уровня гена. Локус нейрофиброматоза I типа расположен в коротком плече хромосомы 17q11.2. Величина гена - 350 000 пар оснований, в нем 59 экзонов. Ген полностью секвенирован. Он относится к группе генов-супрессоров опухолей, чем и объясняются его опухолевые эффекты. Обнаружено более 500 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены). Однако корреляция клинической картины с типом мутаций еще не установлена. Также обнаружены гены-модификаторы, в настоящее время идет их изучение. Первичный продукт гена назван нейрофибромином.

Распространенность нейрофиброматоза I типа равна примерно 1:3500-5000 новорожденных, одинакова у обоих полов, у всех рас и этнических групп. Аутосомно-доминантный тип наследования не нарушается ни в одной популяции. Доля спорадических случаев составляет 50-70%. Частота мутаций по этому гену высокая: 1 мутация на 10 000 гамет на поколение.

Лечение нейрофиброматоза I типа в основном хирургическое или симптоматическое. В настоящее время идет разработка патогенетической терапии (антифиброзные средства).