Предполагаемый механизм сосудорасширяющего действия нитроглицерина.

 

Важно, что нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диастолического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндокардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже от­меченное расширение крупных коронарных сосудов. Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии. Кроме того, установлено, что нитроглицерин блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов.

Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, нитроглицерин снижает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.).

  Из нежелательных эффектов нитроглицерин может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), головную боль, головокружение. Эти явления особенно выражены после первых приемов препарата. Интенсивность головной боли в по­следующем снижается, и она перестает возникать. Вместе с тем способность устранять явления стенокардии сохраняется. При применении нитроглицерина, особенно при его передозировке, возможно чрезмерное снижение артери­ального давления вплоть до коллапса. Привыкание к нитроглицерину возникает лишь в случае его длительного непрерывного применения. При периодическом использовании препарата это не имеет практического значения.

Механизм антиангинального действия нитроглицерина

Помимо быстро и кратковременно действующего нитроглицерина, пред­назначенного для купирования уже возникшего приступа стенокардии, исполь­зуют препараты нитроглицерина пролонгированного действия. С целью пред­упреждения приступов стенокардии пользуются особыми микрокапсулированными и другими лекарственными формами нитроглицерина, обеспечивающими его постепенное всасывание. Одним из таких препаратов является сустак, представляющий собой нитроглицерин в виде постепенно растворяющихся таблеток, которые принимают внутрь. Действие начинается через 10—15 мин и сохраняется в течение нескольких часов (около 4 ч). Побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем при приеме нитроглицерина. Аналогичным по продолжительности действия (3—4 ч) является тринитролонг. Его наносят в виде полимерной пластинки на десну. Более продолжительно действует нитронг (до 7—8 ч). Принимают его внутрь в таблетках. Длительным действием обладает 2% мазь нитроглицерина. Эффект наступает через 15—30 мин и продолжается до 5 ч. Используют также пластыри с нитроглицерином.

К нитратам длительного действия, помимо препаратов нитроглицерина, относят эр и ни т (пентаэритритил тетранитрат, нитропентон, пенталонг) инитросорбид (изосорбида динитрат, ломилан, изодинит).

Эффективность этих препаратов относительно низкая. При приеме внутрь действие их наступает примерно через 30 мин и продолжается 1—4 ч. Препараты связываются с белками плазмы крови. Переносятся хорошо. Побочные эффекты аналогичны таковым для нитроглицерина, но выражены в меньшей степени. Возможны диспепсические явления. При длительном применении возникает привыкание. Отмечено перекрестное привыкание к нитратам.

 

      Сиднонимины:

Молсидомин (Molsidomine) N-(Этоксикарбонил)-3-(4-морфолинил)сиднон имин

 

 Фармакология: Фармакологическое действие - антиангинальное, сосудорасширяющее (венодилатирующее), антиагрегационное, обезболивающее. В процессе метаболизма высвобождает оксид азота (естественный эндогенный эндотелиальный релаксирующий фактор, стимулирующий гуанилатциклазу и последующее накопление цГМФ). Снижает потребность миокарда в кислороде (почти на 1/3), уменьшает преднагрузку (расширяет венозные сосуды) и постнагрузку (понижает ОПСС), расширяет пораженные атеросклерозом, но способные к дилатации крупные коронарные эпикардиальные артерии. Улучшает коллатеральное кровообращение, тормозит раннюю фазу агрегации тромбоцитов, подавляет внутритромбоцитарный синтез тромбоксана, серотонина. Увеличение фибринолитической активности под воздействием метаболита молсидомина SIN-1, проявляющееся в укорочении времени лизиса эуглобулинов, обусловлено снижением активности ингибитора тканевого активатора плазминогена в плазме. Переключает сердечную деятельность на «режим экономии», повышает толерантность сердца к физическим нагрузкам, уменьшает проявления стенокардии напряжения. У больных с нормальным АД вызывает тенденцию к снижению сАД в покое и при нагрузке. Понижает давление в легочной артерии, уменьшает наполнение левого желудочка и напряжение стенки миокарда, ударный объем.

Всасывается быстро и почти полностью, биодоступность — 60-70%. C_max (4,4 мкг/мл) достигается через 1 ч. Прием пищи замедляет всасывание, C_max достигается на 30-60 мин позже, чем при приеме натощак. Степень связывания с белками плазмы — около 10%. Эффект «первого прохождения» через печень не выражен. В печени превращается в фармакологически активные производные — SIN-1 и образующееся из него неэнзимным путем нестойкое соединение SIN-1A (линсидомин), в конечном итоге освобождающее NO с образованием фармакологически неактивного SIN-1С. Минимальная эффективная концентрация — 3-5 нг/мл. T_1/2 — 3,5 ч, увеличивается при печеночной недостаточности. После приема внутрь ретардной формы минимальная эффективная концентрация сохраняется в течение 8 ч после приема. С мочой в виде метаболитов экскретируется около 85-90%.

При приеме в дозе 2 мг внутрь, эффективно предупреждает стенокардию, действие начинается через 20-60 мин и продолжается в течение 5-7 ч. Начало антиангинального эффекта при сублингвальном приеме отмечается через 2-6-10 мин, при пероральном — через 20 мин (пик действия — через 30-60 мин), продолжительность действия составляет до 7 ч. Увеличивает коронарный резерв (продолжительность нагрузки до появления боли и ишемии), переносимость нагрузок, уменьшает количество нагрузочных эпизодов ишемии и приступов стенокардии. В первые сутки (через 2 ч после приема) несколько повышается ЧСС. Положительно влияет на эхокардиографические показатели у пациентов с сердечной недостаточностью при дилатационном типе поражения миокарда. В ряде случаев может применяться при непереносимости нитроглицерина или снижении его эффективности (развитии толерантности).

Применение: ИБС: профилактика и купирование приступов стенокардии (при непереносимости или недостаточной эффективности нитратов), острый инфаркт миокарда (после стабилизации показателей гемодинамики); легочная гипертензия, хроническое легочное сердце, хроническая застойная сердечная недостаточность (комбинированная терапия).

Противопоказания: Гиперчувствительность, выраженная гипотензия (сАД ниже 100 мм рт.ст.), кардиогенный шок, снижение конечного диастолического давления в левом желудочке и центрального венозного давления, коллапс, беременность (I триместр), кормление грудью.

Ограничения к применению: Острая стадия инфаркта миокарда, печеночная недостаточность, тяжелая почечная недостаточность, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью: При беременности (особенно в I триместре) применение возможно только в случае абсолютной необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На время приема препарата рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, заторможенность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): понижение АД, коллапс, покраснение кожи лица.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, диарея.

Прочие: снижение аппетита, кожные аллергические реакции, бронхоспазм.

Взаимодействие: Усиливает эффект гипотензивных препаратов. Алкоголь усиливает действие препарата.

Передозировка: Симптомы: сильные головные боли, гипотензия, тахикардия.

Лечение: симптоматическое.

Способ применения и дозы: Внутрь, после еды, по 1-2 мг 2-3 раза в сутки, максимально до 6 раз в сутки. Ретардные формы — 1-2 раза в сутки. Купирование приступа стенокардии — сублингвально 1-2 мг.

  Меры предосторожности: С осторожностью (под контролем АД) назначают первую дозу, т.к. возможны интенсивные головные боли и чрезмерная гипотензия с потерей сознания, особенно у пациентов с исходной гипотензией, уменьшенным ОЦК. У пациентов с печеночной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью, в пожилом возрасте препарат назначают с осторожностью, лечение начинают с низких доз. Лечение препаратом в острой стадии инфаркта миокарда возможно только при условии постоянного врачебного наблюдения и контроля АД, ЧСС и показателей центральной гемодинамики. На время лечения следует исключить прием алкоголя. В начале лечения запрещается управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты реакции.

б) Средства, блокирующие кальциевые каналы (антагонисты кальция)

К блокаторам кальциевых каналов, используемым при стенокардии, от­носятся фенигидин (нифедипин), верапамил, дилтиазем и другие препараты. Основной принцип их действия заключается в том, что они нарушают проник­новение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов (через медленные кальциевые каналы). Эффективность таких препаратов (например, верапамила) при стенокардии объясняется тем, что они уменьшают работу сердца и расширяют коронарные сосуды, т. е. уменьшают потребность сердца в кислороде и одновременно повышают его доставку. Уменьшение поступления ионов кальция в клетки миокарда приводит к уменьшению использования энергии фосфатных связей для механической работы сердца.

Фенигидин