3.2. Синдром Уильямса, как модель изучения пути гены-мозг

Синдром Вильямса (синдром «лица эльфа») — синдром, возникающий как следствие наследственной хромосомной перестройки, страдающие которым обладают специфической внешностью и характеризуются общей задержкой умственного развития при развитости некоторых областей интеллекта.

Синдром описан в 1961 году кардиологом из Новой Зеландии Дж. Вильямсом, который выделил среди своих пациентов, у которых были обнаружены сходные дефекты сердечно-сосудистой системы, людей, которые также имели схожую внешность и умеренную отсталость.

Больные имеют особое строение лица, в специальной литературе называемое «лицом эльфа», поскольку оно напоминает лицо эльфов в их традиционном, фольклорном варианте. Для них характерны широкий лоб, разлёт бровей по средней линии, опущенные вниз полные щёки, большой рот с полными губами (особенно нижней), плоское переносье, своеобразная форма носа с плоским тупым концом, маленький, несколько заострённый подбородок.

Глаза зачастую ярко-голубые, со звёздчатой картиной радужки и склерами синеватого цвета. Разрез глаз своеобразный, с припухлостями вокруг век. Сходящееся косоглазие.

Для старших детей характерны длинные, редкие зубы. С возрастом лицо больных несколько меняется: появляется массивность надбровных дуг, меньше выражена пастозность лица, нет плоского переносья и эпиканта. Обращает на себя внимание увеличенное расстояние от основания носа до верхней губы.

Сходство лиц усиливает улыбка, которая ещё больше подчёркивает отёчность век и своеобразное строение рта.

Ни одна из этих черт не является обязательной, но их общее сочетание всегда присутствует.

Для этого синдрома характерен дефицит наглядно-образного мышления. Степень интеллектуального дефекта обычно довольно значительна, однако бывают случаи более легкой интеллектуальной недостаточности, средние IQ = 56 с колебаниями от 40 до 80.

Можно отметить большое сходство психопатологической картины дефекта у всех больных: при значительном снижении интеллекта речь у детей довольно хорошая, больные имеют относительно большой словарный запас, очень словоохотливы, склонны к подражанию. Вместе с тем всегда страдают пространственные представления, организация и планирование деятельности. Очень характерны и постоянны особенности личности этих детей: добродушие, приветливость, послушание. Практически всегда имеется хороший музыкальный слух даже при выраженном интеллектуальном дефекте. Нередко выявляются неврозоподобные нарушения — энурез, страхи, навязчивые действия.

Некоторые дети могут учиться во вспомогательной школе, они овладевают чтением и письмом, но им недоступны действия, связанные с организацией даже простейших трудовых операций.

Редкое генетическое нарушение, вызванное делецией участка на котором находится около 26 генов расположенного на длинном плече 7-й хромосомы (7q11.23)[1].

Встречается с частотой приблизительно 1 на 20 000 новорожденных. Точный диагноз может быть установлен с помощью FISH (флюоресцентной гибридизации in situ) или ДНК-микрочипа, показывающих отсутствие данного участка хромосомы.

Синдром Уильямса - редкое генетическое заболевание. Оно встречается у одного ребенка на двадцать тысяч новорожденных. Причина заболевания кроется в утрате части генов длинного плеча седьмой хромосомы. И так как организм остается сразу без нескольких генов, то воздействие такого дефекта комплексно. Болезнь проявляется в проблемах с сердцем, внешних особенностях, таких как удлиненная шея, широкий лоб, припухлость вокруг глаз, большой рот с пухлыми губами. Среди обладателей дефектного седьмого гена чаще встречаются левши и люди с абсолютным слухом.

Человек, его открывший, и вовсе удивителен. Это кардиолог Уильямс из новозеландского Greenlane Hospital. Он заметил, что дети, попадающие в кардиохирургию, как правило, имеют одни и те же физиономические особенности. Рассказав об этом своему начальству, он получил разрешение работать в этом направлении и в 1961 году опубликовал ряд статей в медицинских журналах. Вскоре после этого он получил приглашение на работу в престижный американский медицинский центр Mayo Clinic. Однако к назначенному сроку не явился, предпочтя работу в Лондоне. В конце 60-х он получил повторное приглашение в Mayo Clinic, однако, подобно нашему знаменитому соотечественнику Григорию Перельману, предпочел просто исчезнуть. По данным Интерпола, в 1972 году он появлялся в Зальцбурге. Больше никакой информации о его судьбе нет. Пациенты вспоминают о нем как об адекватном, приятном и обаятельном человеке.

Одна из особенностей психики детей с синдромом Уильямса - их необычайная общительность по сравнению с обычными детьми. Они экстраверты, легко идут на контакт, активно сочувствуют и помогают другим. Они лучше запоминают имена и лица новых знакомых, хотя их умственные способности значительно ниже, чем у сверстников. Такие особенности, в частности, дают ученым возможность изучать общение человека. И вот европейские ученые нашли новую особенность их общения - отсутствие расовых барьеров.

Проведя стандартные тесты, сотрудники Института проблем душевного здоровья в Мангейме пришли к выводу, что дети с синдромом Уильямса по сравнению с контрольной группой не проявляют никаких признаков расовой дискриминации. Они не делали никаких особенных предпочтений при выборе партнеров для игр или для выполнения домашнего задания, имея перед собой двух детей разного цвета кожи. Как ни удивительно, но это единственные люди без расовых предрассудков. Даже аутисты при прохождении подобных тестов отдают предпочтение представителю собственной расы.

Впрочем, даже у них есть собственные предпочтения - гендерные. Представителей своего пола дети считают более подходящими, например, для игр. Откуда, по мнению авторов статьи, следует другой интересный вывод - механизмы расового и гендерного отторжения различны [19].

Одним из самых поразительных фактов, обнаруженных учеными в последнее время, оказалось то, что минимум каждый второй ген человека связан с обеспечением тех или иных функций мозга. В 2000 г. было объявлено о расшифровке генома, и на повестку дня встал вопрос о выяснении того, как с помощью многих тысяч генов складываются сложнейшие механизмы поведения и психической деятельности индивидуума [20; 53].

Начало изучению проблемы формирования системы механизмов поведения людей синдрома Уильямса положил ученик выдающегося русского физиолога, нобелевского лауреата И.П. Павлова академик П.К. Анохин (1898-1974). Он предложил теорию функциональных систем - динамически саморегулирующихся объединений разных органов и тканей, все элементы которых взаимодействуют и взаимосодействуют достижению полезных для организма результатов. Одни системы саморегуляторной деятельностью определяют устойчивость различных показателей внутренней среды - гомеостазис, другие - поведение и адаптацию живого существа к тем или иным условиям. Целостный организм, таким образом, представляет собой совокупность множества функциональных систем метаболического, гомеостатического, поведенческого, группового и психического уровней.

В рамках этой теории П.К. Анохин разработал стройную модель внутренней операциональной архитектоники поведенческих и психических актов. Согласно ей, каждый из них начинается со стадии синтеза возбуждений в центральной нервной системе, проходящего в структурах мозга на основе внутренних потребностей, влияния окружающей среды и механизмов памяти. Затем последовательно развертываются стадия принятия решения, фаза формирования предвидения необходимого результата и его достижения. Параметры всего цикла постоянно оцениваются с помощью обратного возбуждения от рецепторов и органов чувств.

Динамика подобной деятельности, как показали дальнейшие исследования сотрудников нашего института, строится "системоквантами" - от потребности к ее удовлетворению. Когда требуемый результат достигнут, поведенческий акт завершается, сопровождаясь положительной эмоцией.

Этого краткого описания теории функциональных систем достаточно, чтобы сформулировать вопрос о том, какое место занимает работа различных генов в формировании архитектоники поведенческих и психических актов? Особый интерес в данном отношении представляют те гены, чья активность может быстро изменяться в клетках мозга. Они были названы "генами раннего реагирования", или "ранними генами". Наиболее изучен среди них ген c-fos. Он индуцируется в клетках организма в ответ на различные внешние воздействия. Кстати, известно: многие из подобных ранних генов кодируют транскрипционные факторы - белки, влияющие на работу других генов. Их функцией является координированная регуляция процессов клеточного деления, роста и дифференцировки тканей в процессе развития.

Вместе с тем исследования, проведенные в нашем институте, показали, что активность интересующих нас регуляторных "ранних генов" наблюдается и в мозгу взрослых особей. Особенно в новой обстановке, когда, например, животные затрудняются получить необходимый им результат. Но стоит им неоднократно удовлетворить свою потребность и достигнуть желаемого, как эта активность затухает. Однако если ранее выработанные навыки становятся неэффективными, не происходят привычные события или появляются неожиданные воздействия внешней среды (особенно вызывающие состояние эмоционального стресса), в мозгу животных вновь дают о себе знать "ранние гены". Словом, именно они составляют критическое звено молекулярных процессов инициирования образования нового опыта.

Прямым подтверждением роли этого звена в формировании долговременной памяти стали эксперименты, проведенные нами с избирательной блокадой экспрессии "раннего гена" c- fos в мозгу Они показали: такое подавление синтеза его белка нарушает долговременную память у животных. Сходные данные были получены и для других членов семейства "ранних генов".

Активация "ранних генов" в новой обстановке и при обучении охватывает обширные участки мозга. Для анализа закономерностей этих процессов в нашем институте создана специальная установка, позволяющая изучать активность "ранних генов" в объеме всего мозга животных. Исследования показали: эти гены активируются в случаях рассогласования обстановочных, пусковых или мотивационных возбуждений с моделями ожидаемых результатов (акцепторами результатов действий) во врожденных или приобретенных функциональных системах организма. Данное заключение означает: активность "ранних генов" в мозгу определяется процессами субъективной, психической оценки организмом окружающей среды и результатов собственного поведения. Ведущая роль при этом принадлежит ключевым механизмам "системоквантов" поведения - исходной мотивации и получению полезного приспособительного результата.

И действительно, если животные неоднократно удовлетворяют свои биологические потребности, то у них меняются реакции генома клеток мозга. Так, когда животным с выраженной пищевой потребностью дают корм, ранее неэффективные блокаторы синтеза белка - циклогексемид, пуромицин и др. - на определенный срок полностью подавляют у них пищедобывательное поведение. Аналогичная картина наблюдается и у животных, которым вслед за электрическим раздражением "центра страха" в головном мозгу предоставлялась возможность избежать опасности. И в этом случае вещества, подавляющие синтез белка в мозгу, также блокируют оборонительное поведение. Значит, под влиянием опыта удовлетворения потребностей геном мозга начинает экспрессировать некие новые белковые молекулы, участвующие в организации определенных форм поведения животных.

Какова же природа вышеупомянутых молекулярных факторов? Оказалось, что если животным на фоне блокады циклогексемидом в боковые желудочки мозга ввести молекулы короткого физиологически активного вещества - пептида пентагастрина, то у них восстанавливается заблокированная пищевая реакция. А олигопептид брадикинина снимал заблокированные циклогексемидом оборонительные реакции.

Итак, геномный ответ нервных клеток на обучение подобен реакциям других клеток на факторы роста - он состоит из двух фаз: вначале активируются "ранние гены", а затем наступает экспрессия регулируемых ими генов-мишеней. Среди последних лучше всего исследованы гены молекул клеточной адгезии (прилипания), в частности N-CAM и Ng-CAM, отвечающие за взаимодействие клеток в процессах развития. Введение в мозг антител к молекулам клеточной адгезии способно нарушать у животных память. Подобный эффект наблюдается только при введении этих антител в течение строго фиксированного критического периода - через 4-8 ч после обучения, что совпадает со временем, когда после данного обучения должны активироваться "поздние гены" (гены-мишени для продуктов "ранних генов"). Это дает основания полагать: гены молекул клеточной адгезии включаются при обучении в каскад молекулярных событий, индуцируемых "ранними генами"[20; 54-59].