Гбоу впо Тверская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития Кафедра педиатрии педиатрического факультета
Л.М. Чернина, Л.А. Сучкова
Учебно-методическое пособие для студентов
Тверь, 2011
УДК 616-008.9-053.2
Составители:
Чернина Л.М. - ассистент кафедры педиатрии, к.м.н.
Сучкова Л.А. – ассистент кафедры педиатрии, к.м.н.
Под редакцией зав. кафедрой педиатрии, профессора С.Ф. Гнусаева
Рецензент:
Корнюшо Е.М. - доцент кафедры детских болезней, к.м.н., внештатный специалист департамента здравоохранения Тверской области по детской генетике
Учебно-методическое пособие утверждено на ЦМК ТГМА 22 марта 2007 г., протокол №3, ЦКМС ТГМА 30 марта 2007 г., протокол №5
Л.М. Чернина, Л.А. Сучкова
Наследственные болезни аминокислотного обмена: учебно-методич. пособие / под ред. С.Ф. Гнусаева. – Тверь: АТАНОР, 2011. – 25 с.
В учебном пособии «Наследственные болезни аминокислотного обмена» представлены современные подходы к этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям, диагностике, лечению и профилактике наследственных аминоацидопатий у детей.
ISBN 8-89017-025-4
© АТАНОР, 2011
Содержание Фенилкетонурия 4 стр.
Гистидинемия 9 стр.
Болезнь Хартнапа 11 стр.
Гомоцистинурия 14 стр.
Алкаптонурия 16 стр.
Ситуационные задачи 19 стр.
Список литературы 25 стр.
Наследственные болезни аминокислотного обмена Фенилкетонурия
Фенилкетонурия – наследственная болезнь, характеризующаяся прогрессирующим слабоумием, обусловлена аномальным метаболизмом фенилаланина.
Синонимы: болезнь Фелинга, фенилпировиноградная олигофрения.
Эпидемиология
Частота заболевания у мальчиков и девочек приблизительно одинаковая. Данные о распространенности фенилкетонурии среди умственно отсталых неодинаковая в различных странах: в США – 0,79 %, в Англии – 0,14 %, в Швеции – 0,57 %, во Франции – 0,107 %, в Швейцарии – 0,1 % (Л.О. Бадалян соавт,1971г.). Частота фенилкетонурии при массовом обследовании детей, направленном на выявление наследственной патологии обмена в детском возрасте составляет 1:11500, встречается у новорожденных с частотой 1:10000.
Этиология
Фенилкетонурия – это наследственная болезнь, энзимопатия, с рецессивным типом наследования аномального обмена фенилаланина.
Факторы риска:
- браки между родственниками;
- мутации, возникающие при воздействии ионизирующей радиации, химических мутагенов, температуры среды и др.
Патофизиология
Фенилаланин является незаменимой аминокислотой. В основе заболевания лежит генетически обусловленное выпадение синтеза фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей аминокислоту фенилаланин в тирозин. В результате, в крови и других жидкостях организма накапливаются большие количества фенилаланина и продуктов его аномального метаболизма (фенилпировиноградной, фенилуксусной и фенилмолочной кислот). Энзиматический блок обусловливает также недостаточный синтез тирозина, что ведет к нарушению образования пигмента меланина, а также к нарушению синтеза гормона щитовидной железы (тироксина). Вторичные нарушения обмена триптофана, возникающие при этом заболевании, приводят к недостаточному образованию серотонина, адреналина и норадреналина.
В настоящее время доказано, что в повышении концентрации фенилаланина в крови играют также роль и другие дефекты, такие как: недостаточность редуктаз дегидроптеридина и дигидрофолата, обеспечивающих процесс гидроксилирирования фенилаланина; недостаточность фенилаланин- , а также тирозинтрансаминазы, ведущей к развитию атипичных и скрытых форм фенилкетонурии; недостаточность оксидазы парагидроксифенилпировиноградной кислоты. Способствующим фактором снижения активного ферментативного окисления фенилаланина и тироксина является отсутствие витамина С.
В результате указанных метаболических нарушений в организме развивается хроническая интоксикация, приводящая к тяжелым повреждениям мозга.
Клиническая картина
В большинстве случаев, при рождении дети выглядят совершенно здоровыми, хорошо прибавляют в массе. Но уже вскоре отмечаются отклонения в поведении: они могут быть вялы или беспокойны, не фиксируют взгляд на предметы, не поворачиваются к звуку, поздно начинают гулить. Ранним симптомом является рвота. На втором году жизни отставание становится наиболее отчетливым. Характерны нарушения эмоциональной сферы. Дети мало общительны. Их эмоции бедны, часто неадекватны, снижены интересы, ослаблено активное внимание. Как правило, это дети блондины с голубыми глазами. Кожные покровы чувствительны к травматизации, нередко на коже развивается экзема. Часто обнаруживается умеренная микроцефалия. Снижение интеллекта сочетается с отставанием физического развития: поздно начинают сидеть, стоять, ходить. Многие не говорят. Появление зубов задерживается до 11-12 месяцев. Иногда наблюдается нанизм. Большинство больных – идиоты, некоторые имбецилы. Тенденция к прогрессированию психического дефекта наблюдается преимущественно до 4 лет. Однако в отдельных случаях умственная отсталость у больных выявляется рано и не прогрессирует. Отмечаются многообразные психические изменения: судорожные припадки типа «petit mal», «grand mal» в течение первых полутора лет жизни и устойчивых к терапии.
У больных с фенилкетонурией часто выявляются мышечная гипертония, феномен «зубчатого колеса». Изменяется поза больных: сидят согнув руки и поджав ноги, принимая своеобразную позу портного. Походка спастическая, напряженная, ходят маленькими шагами, покачиваются и часто спотыкаются. Гиперкинезы проявляются вращательными движениями туловища или отдельных частей тела, хореоатетозом. Отмечается пара - или тетраплегия, выявляются патологические пирамидные рефлексы (симптом Бабинского и др.), со стороны вегетативной нервной системы – гипогенитализм, повышенная потливость, акроцианоз.
Нередко обнаруживаются пороки сердца.
Данные лабораторных и инструментальных методов исследования
Диагностика фенилкетонурии проводится на 5-ый день жизни в родильном доме. Определяется уровень фенилаланина в сыворотке крови. Диагноз подтверждается при высоких цифрах (до 15-20 мг% при норме 1-2 мг%). При содержании фенилаланина до 4 мг% необходимо проведение контрольного исследования в генетической консультации в течение первого года жизни. В случае невозможности проведения данного исследования можно провести качественную пробу на наличие фенилпировиноградной кислоты в моче (проба Фелинга): к 2 мл мочи добавляют 1 мл 10 % раствора FeCl3. При положительной пробе появляется темно-зеленое окрашивание. При фенилкетонурии повышается уровень фенилаланина в спинно-мозговой жидкости до 5-10 мг% (в норме около 0,2 мг%) в моче он достигает за сутки до 1,2 при норме – не более 0,019 г.
Широко используется микробиологический тест Гатри, основанный на определении роста определенных штаммов Bac. subtilis на среде, в которую добавлен ингибитор роста. При внесении в эту среду сыворотки крови, содержащей значительные количества фенилаланина, рост микробов усиливается.
В неясных случаях используют нагрузочные пробы с фенилаланином у родственников больных детей для выявления гетерозиготных состояний. С этой целью 100-200 мг фенилаланина вводят внутрь, после чего определяют его концентрацию в плазме крови и суточной моче. Содержание этой аминокислоты значительно повышается.
В биоптатах печени при фенилкетонурии определяется снижение активности фенилаланингидроксилазы.
Данные НСГ – грубые органические поражения мозга.
На ЭЭГ – изменение биоэлектрической активности мозга.
Критерии диагностики:
1. Семейный анамнез: наличие у родственников заболеваний, главным признаком которых является слабоумие.
2. Клинические данные:
- внешние признаки (слабопигментированная кожа, экземы, светлые волосы, голубые глаза);
- прогрессирующее отставание в психомоторном развитии вплоть до идиотии и имбецильности с присоединением многообразных неврологических изменений, рефрактерных к медикаментозной терапии.
3. Лабораторные данные:
- повышение уровня фенилаланина в сыворотке крови, моче, спинномозговой жидкости;
- высокий уровень фенилпировиноградной кислоты в моче;
- положительный микробиологический тест Гатри;
- положительная проба Фелинга;
- снижение активности фенилаланингидроксилазы в биоптатах печени;
- положительные нагрузочные пробы с фенилаланином у родителей.
Лечение
Единственным методом лечения является диетотерапия. Успех лечения зависит от возраста больного и строгого соблюдения диеты. При рано начатом лечении в первые 3 месяца жизни удается избежать тяжелых повреждений мозга. Основной принцип диеты состоит в резком ограничении приема с пищей фенилаланина. Вместо натурального белка используют специальные гидролизаты белка, частично или полностью лишенные фенилаланина (лофеналак – США, минафен – Великобритания, альбумаид ХР – Австрия, апонти – Германия и др.)
Для детей до 3-х лет в течение 10-20 дней назначают от 50 до 125 г гидролизата, который дают в чистом виде или в случае отказа ребенка разводят соками, фруктовыми напитками, добавляют к овощным супам, пюре. Для улучшения вкусовых качеств добавляют мед, сироп или варенье. Далее переходят к постепенному введению продуктов животного происхождения (молоко), чтобы содержание фенилаланина в суточном рационе составляло 10-25 мг/кг в сутки. Эта мера необходима, так как фенилаланин является незаменимой аминокислотой и полное длительное ограничение его может привести к распаду собственных белков и новому повышению концентрации независимо от диеты. Допустимой нормой, покрывающей минимальную потребность в этой аминокислоте, является для детей первого года жизни 50-60 мг/кг и 40-15 мг/кг для детей более старшего возраста. С этой целью используют продукты, содержащие незначительные количества фенилаланина (морковь, капусту, помидоры, салат, лук, яблоки, виноград, апельсины, варенье, мёд), а также безбелковые продукты (искусственное саго, специальный хлеб, крупы, макаронные изделия). Следует исключить мясо и мясные продукты, яйца, сыр, шоколад, горох. При этом соотношение белков, жиров и углеводов должно соответствовать возрастным потребностям. Очень важно назначение витаминов, в особенности аскорбиновой кислоты.
Соответствие применяемой диеты потребностям ребенка контролируется биохимическим анализом крови: уровень фенилаланина в сыворотке крови должен несколько превышать норму (до 3-8 мг%). Достижение уровня этой аминокислоты до 1-2 мг/% чревато задержкой физического развития ребенка.
Симптоматическая терапия включает противосудорожные средства, ингибиторы моноаминоксидазы (нуредал и др.).
Профилактика
Наиболее эффективным методом профилактики тяжелых осложнений и своевременной терапии фенилкетонурии является массовое обследование всех новорожденных и всех детей грудного возраста.
Необходимо проводить строгую диспансеризацию лиц и семей, в которых имеются больные с данной патологией с обследованием в медико-генетических центрах с проведением своевременных цитологических и биохимических методов исследования.
Прогноз
В нелеченных случаях формирование тяжелых психоневрологических нарушений: глубокая имбецильность, идиотия, спастические параличи, парезы.