2.2. Аутоиммунные гемолитические анемии

В основе развития данного вида ГА лежит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену. Аутоантитела могут вырабатываться против антигенов зрелых эритроцитов в периферической крови или эритрокариоцитов костного мозга (парциальная красноклеточная аплазия).

Провоцирующими факторами являются травмы, стрессы, прививки, инфекции (инфекционный мононуклеоз, микоплазменная пневмония, гепатит, корь, краснуха, цитомегалия и др.). Течение аутоиммунных анемий нередко бывает более тяжёлым, чем наследственных. Встречаются у детей старше 6 месяцев. Частота 1:75000 – 1:80000 населения. Течение заболевания может быть острым или хроническим.

Патогенез. Уменьшение количества или функциональная недостаточность Т-супрессоров приводит к бесконтрольной выработке В-лимфоцитами антител к своим неизменённым эритроцитам. Таким образом, утрачивается иммунологическая толерантность организма к собственным антигенам. Аутоантитела фиксируются на поверхности эритроцитов, вызывая дезорганизацию белковых и фосфолипидных структур мембраны, способствуют уничтожению эритроцитов макрофагами селезенки. Комплемент лизирует эритроциты внутри сосудистого русла. При гемолизиновых формах преобладает внутрисосудистый гемолиз.

Классификация аутоиммунных гемолитических анемий:

1) по причине возникновения:

– идиопатические - причина их появления не установлена, в соответствии с современными представлениями имеется генетически обусловленный дефект функции Т-супрессоров;

– симптоматические - возникают на фоне основного заболевания (вирусных инфекций, гемобластоза, коллагеноза, рака, неспецифического язвенного колита и др.) или приема лекарств;

3. по серологической характеристике имеющихся антител к антигену эритроцитов периферической крови выделяют:

• анемии с тепловыми антителами, которые наиболее интенсивно связываются с эритроцитами при температуре 37^о;

• анемии с холодовыми антителами, которые наиболее активны при температуре 0-30^о.

Тепловые антитела относятся к IgG, они вырабатываются к Rh-антигенам. Тип гемолиза – внутриклеточный, он осуществляется преимущественно макрофагами селезёнки. Прямая проба Кумбса положительная. Уровень гаптоглобина в крови снижен. Разрушение эритроцитов in vivo происходит без участия комплемента.

Холодовые антитела относятся к IgМ, вырабатываются к I- или i-антигенам (второй вариант у детей встречается чаще). Реакция антител с эритроцитами происходит в условиях снижении температуры ниже 37^о. Гемолиз внутрисосудистый в присутствии комплемента, происходит в основном в сосудах почек. Образование антител нередко провоцируется инфекционным фактором.

Более детальное серологическое деление аутоиммунных ГА выглядит следующим образом:

А) анемии с неполными тепловыми агглютининами;

Б) анемии с тепловыми гемолизинами;

В) анемии с полными холодовыми агглютининами;

Г) анемии с двухфазными холодовыми гемолизинами - пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.

А) АНЕМИИ С НЕПОЛНЫМИ ТЕПЛОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ

Это самая частая разновидность аутоиммунных ГА у детей, выявляется в 80% случаев.

Клинические проявления – острое начало заболевания, нарушение общего состояния, лихорадка, головная боль, рвота, бледность, желтушное окрашивание кожи и слизистых, умеренное увеличение печени и селезёнки. Чем тяжелее криз, тем более выражен внутрисосудистый компонент гемолиза. При остром гемолизе может развиться анемическая кома. В ряде случаев начало заболевания может быть постепенным, появляются боли в животе, суставах, субфебрильная температура.

В клиническом анализе крови выявляется анемия нормо- или гиперхромная, высокий ретикулоцитоз, могут отмечаться признаки воспалительной реакции (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы в сторону молодых форм, увеличение СОЭ), микросфероцитоз, число тромбоцитов нормальное или снижено. Выраженная тромбоцитопения отмечается при двухростковом поражении – синдроме Эванса-Фишера. ОРЭ чаще всего снижена. Уровень комплемента в крови в пределах нормы, отмечается гипергаммаглобулинемия, повышение непрямого билирубина.

Решающую роль в диагностике данного вида анемий играют проба Кумбса и агрегат-гемагглютинационный тест. Прямая проба Кумбса выявляет неполные аутоантитела класса IgG, фиксированные на эритроцитах; в типичных случаях она положительна. Иногда её результат бывает отрицательным (при малом количестве аутоантител в крови или, наоборот, при резко выраженном гемолизе, когда разрушены практически все эритроциты, на которых фиксировались аутоантитела). Во втором случае на фоне лечения в дальнейшем прямая проба Кумбса становится положительной.

Агрегат-гемагглютинационный тест является более чувствительным методом выявления аутоантител, чем проба Кумбса. Иммуноферментный анализ позволяет определить класс и тип аутоантител, а также количество иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности эритроцитов.

В пунктате костного мозга выявляются признаки гиперплазии эритроидного ростка.

Заболевание может иметь острое, подострое или хроническое течение с периодами обострения и ремиссии. Иногда, но даже чаще, чем при наследственном микросфероцитозе, развиваются арегенераторные кризы, вызванные парвовирусом В₁₉. Они сопровождаются угнетением красного или всех ростков гемопоэза и проявляются дефицитом соответствующих элементов в периферической крови.

Дифференциальный диагноз проводится с другими видами гемолитических анемий, в первую очередь, с наследственным сфероцитозом и ГА, вызванной дефицитом Г-6-ФДГ, с вирусными гепатитами, лейкозом, при выраженном внутрисосудистом гемолизе – с гломерулонефритом.

Б) АНЕМИИ С ТЕПЛОВЫМИ ГЕМОЛИЗИНАМИ

Встречаются реже, чем предыдущий вариант. Обычно имеют более лёгкое течение. Клинические признаки выражены незначительно или умеренно. Больные могут предъявлять жалобы на слабость, повышенную утомляемость, головокружение, лихорадку. Печень и селезёнка увеличены незначительно примерно у половины больных. Характерная особенность – выделение черной мочи.

Тип гемолиза – внутрисосудистый с обязательным участием комплемента. В крови обнаруживается свободный гемоглобин. Моча имеет тёмный цвет, обусловленный гемоглобинурией, черная моча содержит гемосидерин. Возможные осложнения – тромбоз сосудов брыжейки, почек, проявляющийся болями в животе, пояснице.

В клиническом анализе крови выявляются анемия 1-2 степени тяжести, нормо- или гиперхромная, ретикулоцитоз, нередко микросфероцитоз. Прямая проба Кумбса часто отрицательная.

Диагноз ставится при выявлении в крови тепловых гемолизинов. Если они есть у больного, то при добавлении его сыворотки к крови донора происходит гемолиз донорских эритроцитов. Реакция проводится в присутствии комплемента в слабокислой среде. В отличие от болезни Маркиафавы-Микели сахарозная проба и проба Хэма отрицательные.

В) АНЕМИИ С ПОЛНЫМИ ХОЛОДОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ

развиваются при переохлаждении, чаще в зимний период. У больного на фоне признаков ОРЗ (повышение температуры, озноб, головная боль) появляются бледность, умеренная желтуха, цианоз ушей, носа и пальцев, обусловленный окклюзией мелких сосудов, резкая боль в конечностях. Чаще страдают открытые части тела. Могут развиться трофические нарушения в конечностях, иногда появляется крапивница. Паренхиматозные органы у детей нерезко увеличены.

В клиническом анализе крови выявляются анемия 1-2 степени тяжести, нормо- или гиперхромная, ретикулоцитоз, СОЭ резко увеличена. В моче определяется свободный гемоглобин.

Диагноз подтверждает аутоагглютинация эритроцитов при комнатной температуре, которая может мешать подсчету эритроцитов и СОЭ. Аутоагглютинация обратима, исчезает при подогревании. В сыворотке крови при исследовании белковых фракций выявляется отдельная фракция IgM, соответствующая холодовым антителам. На поверхности эритроцитов обнаруживаются фиксированные холодовые антитела. Прямая проба Кумбса иногда бывает положительной.

Г) АНЕМИИ С ДВУХФАЗНЫМИ ХОЛОДОВЫМИ ГЕМОЛИЗИНАМИ (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия)

Редкая аутоиммунная анемия с появлением двухфазных гемолизинов, аутоантител класса IgG, которые фиксируются на эритроцитах при снижении температуры (переохлаждении), а гемолиз клеток вызывают при её повышении до 36-37^о.

Через несколько часов после воздействия холода у больного появляются жалобы на лихорадку, озноб, головную боль, рвоту, боли в животе, спине, чёрную мочу. Иногда возникает желтуха, увеличивается селезенка.

В клиническом анализе крови выявляются анемия, ретикулоцитоз, нередко лейкопения и тромбоцитопения, в моче – гемоглобин, гемосидерин в течение 1-3 дней.

Диагноз подтверждает обнаружение в крови двухфазных гемолизинов класса IgG. Проба Хэма и сахарозная проба положительны (см. Приложение).

Лечение аутоиммунных гемолитических анемий. При низких значениях гемоглобина показан строгий постельный режим для уменьшения потребностей тканей в кислороде. При кризе проводится инфузионная терапия, форсированный диурез (избегать гемоделюции!).

Назначаются глюкокортикоиды для уменьшения образования аутоантител к эритроцитам, тем самым способствуя уменьшению гемолиза (преднизолон 1,5-3 мг/кг сут). В соответствии с суточными биологическими ритмами доза гормонов распределяется на 3 приема в соотношении 3:2:1. Реакции на гормональную терапию в виде повышения уровня гемоглобина следует ожидать не сразу, через 2-5 дней. До этого об эффективности лечения судят по улучшению общего состояния больного, снижению температуры. Применение гормонов может вызвать появление высокого лейкоцитоза.

Уменьшение дозы гормонов следует производить постепенно: по 2,5-5 мг в день до половины исходного уровня, в дальнейшем ещё медленнее - по 2,5 мг каждые 4-5 дней. Необходимость в поддерживающей дозе сохраняется до наступления клинико-гематологической ремиссии. Примерная длительность курса гормональной терапии 2 мес. Лечение глюкокортикоидами дает положительные результаты у 80% больных.

В ряде случаев рекомендуется спленэктомия. Показания к операции:

• неэффективность гормональной терапии в течение 6 месяцев;

• хроническое рецидивирующее течение с частыми кризами;

• необходимость длительного приема глюкокортикоидов в больших дозах (6-12 месяцев в году);

• развитие осложнений глюкокортикоидной терапии.

Спленэктомия эффективна у 50-60% больных. Из-за угрозы развития при асплении инфекционных осложнений, которые в 50% случаев вызываются пневмококками, целесообразно за 2 месяца и более до операции провести вакцинацию «Пневмо 23».

При неэффективности гормональной терапии и спленэктомии назначаются цитостатики, которые блокируют образование антител к эритроцитам. К ним относятся циклофосфан (4-5 мг/кг сут), азатиоприн (имуран) (2-4 мг/кг сут), 6-меркаптопурин (2-3 мг/кг сут). Эффект от использования данных лекарств появляется через 1-2 недели. По мере уменьшения гемолиза больной переводится на прием поддерживающей дозы (1/2 от первоначальной). Цитостатики обычно комбинируются с преднизолоном. Курс терапии может продолжаться до 2-3 месяцев.

В комплексную терапию включают иммуномодулятор левамизол (декарис) (по 2-2,5 мг/кг в 1 приём 2 недели через день, далее 4 недели 1 раз в 3 дня).

При анемии с неполными тепловыми агглютининами используется введение высокодозного иммуноглобулина G (внутривенно в дозе 1-2 г/кг на курс), который стимулирует эритро- и тромбоцитопоэз.

При хроническом течении используется комбинированная иммуно-супрессивная терапия: преднизолон 2-3 мг/кг 2-3 недели, циклоспорин А 100-250 мг/м² не менее 6 мес.

Переливания крови при аутоиммунном процессе противопоказаны из-за возможности усиления гемолиза. По жизненным показаниям (при уровне гемоглобина менее 40 г/л, развитии выраженной гипоксии головного мозга и миокарда) проводится трансфузия отмытых или размороженных эритроцитов с индивидуальным подбором доноров. Переливание эритроцитарной массы без проверки на индивидуальную совместимость опасно.

Подбор эритроцитов осуществляется с помощью непрямой пробы Кумбса или желатиновой пробы. При наличии агглютинации эритроциты данного донора переливать нельзя.

Возможно применение плазмафереза. Он показан при развитии ДВС-синдрома, при высоком титре антител, выраженном гемолизе и отсутствии эффекта от лекарственной терапии. С помощью плазмафереза из кровотока удаляют антитела к эритроцитам.

При неподдающихся лечению аутоиммунных ГА в последние годы с хорошим эффектом используются моноклональные антитела против антигена лимфоцитов СД-20 - ритуксимаб (мабтера).

Особенности лечения при аутоиммунных анемиях с холодовыми антителами. Больные должны соблюдать тепловой режим для профилактики развития кризов. При необходимости им проводится инфузионная и симптоматическая терапия. Эффективность глюкокортикоидов низкая, они назначаются при выраженном гемолитическом кризе в средних дозах (2-3 мг/кг сут). Спленэктомия не показана, т.к. преобладает внутрисосудистый гемолиз. В тяжёлых случаях используют цитостатики, препараты интерферона, дезагреганты и средства, улучшающие микроциркуляцию. При анемии с полными холодовыми агглютининами при проведении плазмафереза необходимо постоянно подогревать извлеченную кровь для предотвращения агглютинации эритроцитов в условиях пониженной температуры.

При аутоиммунных гемолитических анемиях противопоказано проведение профилактических прививок, введение белковых препаратов, в первую очередь, плазмы.

Диспансерное наблюдение у гематолога проводится не менее 5 лет, отвод от профилактических прививок дается не менее чем на 2 года.