1.3. Гематурический синдром

Гематурия является важным признаком, отражающим патологическое состояние почек и других органов мочевой системы. Определение гематурии базируется на обнаружении эритроцитов при микроскопическом исследовании мочевого осадка[16].

В зависимости от степени выраженности различают микрогематурию и макрогематурию [17]:

1. Макрогематурия характеризуется большим количеством эритроцитов (больше 100 эритроцитов в поле зрения), что приводит к явному изменению цвета мочи.

2. Микрогематурия определяется только при микроскопии осадка мочи и ее выраженность можно определить по количеству эритроцитов в поле зрения:

1. Незначительная – до 10-15 эритроцитов в поле зрения;

2. Умеренная – 20-40 эритроцитов в поле зрения;

3. Значительная – 40-100 эритроцитов в поле зрения.

Было установлено, что эритроциты, проходящие через гломерулы, имеют измененное строение, т.е. становятся дисморфными, в отличие от эритроцитов из нижних отделов мочевого тракта. Под дисморфностью понимается изменение размера и формы эритроцитов, а также содержания в них гемоглобина.

Несмотря на многочисленные исследования морфологии эритроцитов мочи, вопрос о механизмах развития дисморфизма дискутируется и в настоящее время. Изменение строения эритроцитов рядом авторов[18] объясняется нарушением прохождения через поры гломерулярной базальной мембраны. При прохождении через нее эритроциты деформируются в зависимости от интрагломерулярного давления капиллярах, размеров пор и ее толщины.

В то же время другие авторы трактуют дисморфизм эритроцитов их пребыванием в гипотонической среде тубулярного отдела нефрона. Во время пассажа по нефрону эритроциты подвергаются изменению под воздействием кислой среды и осмотического давления, а также тубулярных ферментов.

Таким образом, суммируя разнообразные гипотезы развития дисморфизма эритроцитов пригломерулярном генезе гематурии можно заключить:

1. Начальное повреждение клеточной стенки эритроцита происходит при прохождении его через гломерулярную базальную мембрану.

2. Последующее продвижение эритроцитов по нефрону приводит к лизису ряда эритроцитов в гипотоничной тубулярной жидкости дистальных канальцев.

3. Выделяемые в ходе лизиса клеток биологически активные субстанции индуцирует изменение структуры клеточных мембран других эритроцитов.

Большое диагностическое значение имеет выявление специальной формы дисморфных эритроцитов – акантоцитов, наличие которых является достоверным маркером гломерулярной гематурии. Этот тип клеток характеризуется наличием одного или нескольких набуханий наружней клеточной мембраны эритроцита.

Необходимо подчеркнуть, что выявление дисморфных эритроцитов не является 100% подтверждение гломерулярного генеза гематурии. Многими авторами было показано, что при IgА-нефропатиии других гломерулонефритах возможно обнаружение изоморфных эритроцитов в моче, особенно при наличии макрогематурии.

1.4. IgA-гломерулонефрит

IgA-нефропатия относится к мезангиопролиферативным гломерулонефритам, т. е. нефритам, при которых провоспалительные и профибротические изменения, вызываемые активацией системы комплемента и продукцией цитокинов, локализуются преимущественно в мезангии клубочков. Эти изменения характеризуются пролиферацией мезангиальных клеток почечных клубочков, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангии клубочка и субэндотелиально. Это самая распространенная морфологическая форма хронического гломерулонефрита, объединяющая целую группу вариантов заболевания.

Мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит (МЗПГН) – морфологический вариант иммунокомплексного гломерулонефрита (ГН), характеризующийся пролиферацией мезангиальных клеток, расширением мезангия и отложением иммунных комплексов в мезангии и под эндотелием. В зависимости от класса преобладающих в клубочковых депозитах иммуноглобулинов выделяют несколько типов МЗПГН, основное место среди которых занимает МЗПГН с преимущественным отложением в клубочках иммуноглобулина А (IgA) – IgA-нефропатия (синонимы – IgA-нефрит, болезнь Берже, синфарингитная гематурия), при котором в депозитах могут присутствовать также IgG, IgМ и С3 фракция комплемента.

МЗПГН разделяют в зависимости от типа иммуноглобулина, преобладающего в составе депозитов, откладывающихся в почечных клубочках:

• С преимущественным отложением IgA (IgA-МЗПГН; IgA-нефропатия);

• С преимущественным отложением IgМ( IgM-МЗПГН; IgМ-нефропатия);

• МЗПГН с IgG-депозитами или без них («иммунонегативный» МЗПГН).

Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 году Джеаном Берже, французским патологом, работавшим в парижском Hopital Necker и профессором в Университете Рене Декарта, и Николем Хинглайсом, специалистом в области электронной микроскопии (в статье было обозначено, что изложенные в ней данные получены в отделении нефрологии Hopital Necker), под названием «Межкапиллярные отложения IgA-IgG» на основании 55 случаев нефропатии с «идиопатическим отложением IgA в мезангии [19]. Описанные в этом исследовании случаи отличались относительно благоприятным течением с редким развитием артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Дальнейшее изучение выделенной патологии показало разнородность этой группы нефритов и возможность тяжелого и быстропрогрессирующего течения заболевания.

Причины и условия возникновения, а также механизм развития IgA-нефропатии полностью не изучены. Как возможные этиологические факторы обсуждаются инфекционные (вирусы гепатита В, герпес-вирусы, E. coli, грибы, палочка Коха и др.), пищевые (глютен, альфа-лактальбумин, бета-лактальбумин, казеин и др.) и эндогенные антигены (при опухолях лимфоидной ткани — лимфогранулематозе, лимфоме). Существуют также свидетельства генетической предрасположенности к развитию болезни Берже[20]. Показана ассоциация IgA-нефропатии с аутосомно-доминантными мутациями 6q22-23 хромосомы, описана связь между IgA-нефритом и HLA BW35 и HLA-DR-4 антигеном. Выявлена связь прогрессирования IgA-нефропатии с полиморфизмом гена ангиотензин превращающего фермента (АПФ). Уточняется роль других возможных генов-кандидатов.

В настоящее время в патогенезе 1gA-нефропатии выделяют несколько концепций развития данной патологии. В соответствии с одной из них болезнь Берже рассматривают как иммунокомплексное заболевание. В настоящее время этот механизм является наиболее признанным.

Правомерность данной гипотезы подтверждается гранулярным типом отложений IgA-содержащих иммунных комплексов, выявлением ЦИК, содержащих IgA. Мезангиальные депозиты могут возникать за счет отложений сформированных ранее циркулирующих ИК или после реакции IgA-антител с антигенами, которые ранее были «имплантированы» в мезангиум. Локальное повреждение вызывается, вероятно, активированным через альтернативный путь и связанным СЗ, а также различными медиаторами, образованными мезангиальными клетками.

Основное значение имеют изменения структуры молекулы IgA (аномальные процессы гликозилирования и полимеризации) и, как следствие, нарушения ее взаимодействия с белками матрикса, рецепторами к IgA на мезангиальных клетках, лейкоцитах и гепатоцитах, с компонентами системы комплемента, приводящие к депонированию полимерного IgAl в мезангии и запуску синтеза различных цитокинов и факторов роста клетками почек и циркулирующими клетками с развитием характерных морфологических изменений.

Диагноз ставится на основании клинических проявлений и результатов лабораторной диагностики (прежде всего — наличие макро- или микрогематурии). У существенной части больных повышено содержание IgA в сыворотке крови с преобладанием его полимерных форм. Однако в отсутствии данных биопсии при латентном течении заболевания диагностическим критерием IgA-нефропатии [21] считают повышение уровня IgА в сыворотке крови выше 3,15 г/л.

Основным методом диагностики является биопсия почки с морфологическим исследованием биоптата. При световой микроскопии препарата обнаруживается увеличение количества клеток в мезангиуме и увеличение количества мезангиального внеклеточного матрикса. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается накопление IgA в мезангиуме в виде сливающихся между собой отдельных гранул, часто в сочетании с C3 и IgG [22].