Формування в цитоплазмі порожнин і апоптотичних тілець

У апоптотичній клітці спочатку формуються глибокі впячивания поверхні з утворенням порожнин, що призводить до фрагментації клітини і формування оточених мембраною апоптотичних тілець, які складаються з цитоплазми і щільно розташованих органел, з або без фрагментів ядра.

Фагоцитоз апоптотичних клітин або тілець

Фагоцитоз апоптотичних клітин або тілець здійснюється оточуючими здоровими клітинами, або паренхіматозними, або макрофагами. Апоптотичні тільця швидко руйнуються в лізосомах, а навколишні клітини або мігрують, або діляться, щоб заповнити звільнилося після загибелі клітини.

Фагоцитоз апоптотичних тілець макрофагами або іншими клітинами активується рецепторами на цих клітинах: вони захоплюють і поглинають апоптотичні клітини. Один з таких рецепторів на макрофагах - рецептор вітронектіна, який є β3-інтегринів і активує фагоцитоз апоптотичних нейтрофілів.

Апоптоз бере участь у наступних фізіологічних і патологічних процесах:

Запрограмованому руйнуванні клітин під час ембріогенезу (включаючи імплантацію, органогенез). Незважаючи на те, що при ембріогенезі апоптоз не завжди є віддзеркаленням "запрограмованої смерті клітини", це визначення апоптозу широко використовують різні дослідники.

Гормон-залежною інволюції органів у дорослих, наприклад, відторгнення ендометрію під час менструального циклу, атрезії фолікулів у яєчниках у менопаузі і регресія молочної залози після припинення лактації.

Видаленні деяких клітин при проліферації клітинної популяції.

Загибелі окремих клітин в пухлинах, в основному при її регресії, але також і в активно зростаючої пухлини.

Загибелі клітин імунної системи, як В-, так і Т-лімфоцитів, після виснаження запасів цитокінів, а також загибелі аутореактивних Т-клітин при розвитку в тимусі.

Патологічної атрофії гормон-залежних органів, наприклад, атрофії передміхурової залози після кастрації та виснаженні лімфоцитів в тимусі при терапії глюкокортикоїдами.

Патологічної атрофії паренхіматозних органів після обтурації вивідних проток, що спостерігається в підшлунковій і слинних залозах, нирках.

Загибелі клітин, викликаних дією цитотоксичних Т-клітин, наприклад, при відторгненні трансплантата і хвороби "трансплантат проти хазяїна".

Пошкодженні клітин при деяких вірусних захворюваннях, наприклад, при вірусному гепатиті, коли фрагменти апоптотичних клітин виявляються в печінці, як тільця Каунсільмана.

Загибелі клітин при дії різних пошкоджуючих факторів, які здатні викликати некроз, але діючих у невеликих дозах, наприклад, при дії високої температури, іонізуючого випромінювання, протипухлинних препаратів.

Механізм апоптозу

TNF-α і Fas-ліганд (CD178) запускають каскад біохімічних реакцій, фінальним етапом яких є дефрагментація хромосом і загибель клітини. На поверхні клітин організму є спеціальні рецептори для TNF-α, це TNF-RI (з молекулярною масою 55-60 кДа) і TNF-RII (з молекулярною масою 75-80 кДа), а для Fas-ліганда рецептор Fas / APO-1 (CD95).

TNF-R і Fas / APO-1 (CD95) мають гомологію в екстрацелюлярний доменах, представлену у вигляді цистеїн багатих доменів і гомологичную послідовність у інтрацелюлярний частини рецептора. Зв'язування TNF-α і Fas-лігандів з рецепторами апоптозу активує інтрацеллюлярние "домени смерті" (DED - death effector domain) цих рецепторів: DED, DED1 і DED2 і ряд посередників, включаючи цераміди, ras, SAPK / JNK, протеїнові тирозинкінази, катепсин D і протеази ICE / CED-3 сімейства, які каскадно проводять смертельний сигнал. Цистеїнових протеаз ICE / CED-3 сімейства перебувають у складі інтрацелюлярний частини рецептора апоптозу в неактивній формі, вони відносяться до інтерлейкін-l β расщепляющим ферментам (ICE). Це сімейство включає ряд різних типів протеаз, багато протеази мають кілька позначень. Сімейство цистеїн-аспартат протеаз ще називають каспаз.

Крім сімейства каспаз, у регуляції апоптозу приймає участь сімейство Bcl-2 білків, в якому Bcl-2, Bcl-XL, Ced-9, Bcl-w, і Mcl-1 білки інгібують апоптоз, а Bcl-2 гомологи (BH) 1 -3, Bax подібний білок, Bak, Bok, і складаються тільки з BH3 регіону, Bad подібний білок, Bid, Bik, Bim, і Hrk виконують проапоптозних функцію.

Активація DED, DED1 і DED2 викликає каскадну перебудову і активацію протеаз ICE / CED-3 сімейства. Першим етапом є перетворення не активної про-каспаз-8 в активну каспаз-8. Каспаз-8 активує каспаз-3 і Bid. Bid взаємодіючи з Bax сприяє виходу з мітохондрій цитохрому C, який активізує каспаз-9. У свою чергу активна каспаз-9 призводить до появи активних каспаз-3, - 6, - 7. У свою чергу активні ICE починають взаємодіяти з низкою внутрішньоклітинних субстратів: полі-(АДФ-рибоза) полімеразою (PARP), що бере участь у репарації ДНК та модифікації активності деяких ядерних білків, ламін В1, топоізомеразою I і Р-актином. Всі члени сімейства ICE / CED-3 протеаз містять каталітичний залишок цистеїну і розщеплюють субстрати після аспарагінової кислоти. Специфічне розщеплення PARP, ламіна В1, топоізомерази I і Р-актину під дією ICE-подібних протеаз на великі і малі фрагменти призводить клітку до загибелі, тому що великі фрагменти цих субстратів і є активними нуклеазами, які розрізають хромосоми на фрагменти. Наприклад, PARP розщеплюється CPP32 / Yama на два фрагменти 85 і 24 кДа, з яких апоптоз-специфічним є фрагмент 85 кДа. Активація протеаз ICE / CED-3 сімейства може відбуватися і під дією фосфоліпідів, наприклад, церамідів, які здатні активувати CPP32 / Yama.

Важлива роль у здійсненні апоптозу належить тироксину (Т4).

Він регулює функціонування протеїнової тирозинкінази, важливого елементу реалізації сигналу смерті. При нестачі цього гормону щитовидної залози відбувається придушення апоптозу.

IL-lβ блокує апоптоз. ICE-подібні протеази взаємодіють з IL-l β, а не з PARP, ламін В1, топоізомеразою I і Р-актином. У результаті чого не відбувається утворення активних нуклеаз, і клітина уникає апоптозу.

На взаємодія TNF-α і Fas-лігандів з TNF-R і Fas / APO-1 (CD95) та проведення апоптотичній сигналу впливають Bcl та Bax білки. Так білки Bcl сімейства: Bcl-2, Bcl-xL та Bcl-xS блокують вихід цитохрому С із мітохондрій і таким чином запобігають перетворення про-каспаз-9 в активну форму, скасовують атоптотіческій сигнал. У свою чергу Bax білки сприяють виходу цитохрому С із мітохондрій і утворення активної каспаз-9, яка ініціює продовження і активацію апоптотіческог каскаду, що почався з приєднання TNF-α або Fas-лігандів до TNF-R і Fas / APO-1 (CD95). Бути чи не бути апоптозу залежить від співвідношення Bcl та Bax білків в мітохондріях. Переважання експресії білків Bcl сімейства блокує запуск апоптозу, а переважання експресії Bax білків сприяє реалізації сигналу смерті.