Пути предотвращения окислении лекарственных веществ
Окилительно-восстановительное разложение лекарственных веществ зависит от множества факторов:
- наличия кислорода в воде и над раствором,
- воздействия световой энергии;
- тeмпepaтypнoгo режима;
- рН среды;
- наличия примесей тяжелых металлов и т.д.
В связи с этим стабилизация инъекционных растворов легкоокисляющихся веществ осуществляется путем использования одновременно ряда технологических приемов:
- введение антиоксидантов (мя прерывания цепной реакции окисления для связывания кислорода);
- введение раствора комплексонов или других веществ, связывающих ионы тяжелых металлов;
- создание оптимальных границ рН (поскольку ионы гидроксила также оказывают каталитическое действие на окислительно-восстановительный процесс, в растворы добавляется кислота хлороводородная или буферные смеси);
- уменьшение содержания кислорода в растворителе и в воздухе (насыщение СО2, наполнение в токе инертного газа);
- использование темной светонепроницаемой тары (для уменьшения инициирующего влияния света).
11. Введение консервантов
Производится только в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности, физическими методами, т.е. соблюдением асептических условий с последующей стерилизацией.
Содержание консервантов строго регламентировано, т. к. все они являются протоплазматическими ядами. При добавлении консервантов возможно снижение температуры стерилизации или сокращение времени её проведения. В ГФ ХI издания в качестве консервантов для инъекционных растворов включены: хлорбутанол гидрат (0,05-0,5%), фенол (0,25-0,3%), хлороформ (0,5%), мертиолат (0,01%), нипагин (0,1%), нипазол (0,/%), кислота сорбиновая (0,1-0,2%) и другие вещества, разрешенные к медицинскому применению.
12. Стандартизация
После получения раствора его анализируют в соответствии с требованиями общей и частных статей ГФ и отдельных ФС, особое внимание уделяется определению количественного содержания лекарственных веществ, значению рН, прозрачности, степени мутности и цветности растворов. При необходимости, данные показатели доводят до норм стандарта (ФС).
При разведении или укреплении растворов для инъекций используют те же формулы, что и при стандартизации медицинских растворов. Затем растворы фильтруют.
13. Очистка растворов от механических включений
Наличие механических включений в растворах для инъекций недопустимо, т. к. они могут вызвать эмболию при внутрисосудистом введении или же задерживаться в том или ином органе или ткани, активно снабжаемом кровью (печень, селезенка и т.д.) и служить постоянным источником раздражения. В конечном итоге это приводит к империческим реакциям, тромбозам мелких капилляров, абсцессам, артериосклерозу и т.д. Поэтому к фильтрующим материалам и фильтрам, применяемым в технологии инъекционных растворов, предъявляются, строгие требования.
Фильтрующие материалы должны:
- максимально защищать раствор от контакта с воздухом;
- задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы;
- обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических частиц;
- противодействовать гидравлическим ударам и не менять функциональные характеристики;
- не изменять физико-химических свойств и свойства фильтрата;
- не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем;
- выдерживать тепловую стерилизацию.
Различают следующие·виды фильтрования:
1. Удаление грубых частиц размером более 50 мкм
2. Удаление тонких частиц - от 50 до 5 мкм
3. Микрофильтрование - от 5 до 0,02 мкм (можно, удалить все микроорганизмы)
4. Ультрофильтрование - удаление молекул или микрочастиц (пирогенные вещества, коллоидные частицы и ВМС) с размером от 0,1 до 0,001 мкм
5. Гиперфильтрация (обратный осмос) - удаление молекул с размерами от 0,0001 до 0,001 мкм
В технологии инъекционных растворов применяется тонкое фильтрование (удаление частиц от 50 до 5 мкм). Оно может быть применено как основное или как предшествующее микрофильтрованию (удаление частиц от 5 до 0,02 мкм), при котором могут быть удалены все микроорганизмы и получен стерильный раствор.
Правила G МР (ОСТ 42-510-98) "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств" регламентируют размер пор фильтровального материала и их качество.
По способу фильтрования двумя наиболее распространенными типами фильтров являются глубинные (объемные) и мембранные (экрановые).
Глубинные фильтры изготавливаются из волокон или спеченного, спрессованного зернистого материала. К зернистым материалам относятся уголь активированный, перлит, диатомит, к тканям бельтинг, шелк, марля, ткань ФПП, миткаль, капрон. В ряде стран запрещены для применения фильтры стеклянные и асбестовые, т. к. выделяют трудно обнаруживаемые и вредные волокна. У нас в стране асбестовые фильтры разрешено применять только с дополнительной мембранной фильтрацией. В глубинных фильтрах осаждение частиц происходит по всей глубине (толщине) фильтр в месте пересечения волокон или вследствие адсорбции.
Мембранные фильтры изготавливаются из полимерных материалов: эфиров целлюлозы, лавсана, полиамида, нейлона и т.д. Мембраны отличаются по своей структуре, они могут быть ячеистые, сетчатые, ядерные. Но для этого типа фильтров характерен способ удерживания частиц, его называют механическим или ситовым, гарантирующим удерживание частиц больших размеров по сравнению с размерами пор фильтра.
В технологии инъекционных растворов используются фильтры, работающие под давлением столба жидкости, друк - и нутч-фильтры.
Нутч-фильтры обычной конструкции, применяемые в технологии медицинских и инъекционных растворов, используются только для предварительной очистки (для отделения осадка или адсорбента). Представителем фильтров данной группы является фильтр-грибок (рис. 22).
Рис.22. Схема фильтрования растворов при помощи фильтра-грибка
(И.А. Муравьев, 1980)
Фильтр-грибок представляет собой воронку (3) с перфорированным днищем на одном конце и штуцером на другом. При зарядке фильтра обычно используют комбинированный фильтрующий материал (шелковое полотно, фильтровальная бумага, бельтинг и др.), который послойно накладывают на внешнюю поверхность фильтра и закрепляют на штуцере. С помощью стеклянной или резиновой трубки фильтр соединяют с приемником фильтрата (4), подключенным к вакуум-линии (6). Для предотвращения попадания раствора в вакуум-линию устанавливают ловушку (5).
Стерильный фильтр "Грибок" погружают в бак (2) с раствором, поступающим через трубопровод (1) и подлежащим фильтрованию, а в герметически закрытом стерильном приемнике фильтрата создают разрежение. При этом раствор под действием атмосферного давления преодолевает сопротивление фильтрующего слоя и поступает в приемник. Фильтрат проверяют на прозрачность и отсутствие механических включений.
Рис.23. Фильтр ХНИХФИ (Л.А. Иванова, 1991)
Фильтр ХНИХФИ (рис. 23) работает под постоянным давлением столба жидкости. Он состоит из корпуса (1), перфорированной трубы (2), патрубков (3, 5, 6), фильтрующего материала (4); фильтруемого раствора (7), баков (8,9, 10), фильтров (11, 12), сосуда для просмотра фильтрата (13) и сборника фильтрата (14).
В напорные емкости (8) и (9) подается поочередно фильтруемая жидкость из бака (7), затем она поступает в регулятор постоянного уровня (10), откуда подается под постоянным давлением на фильтр (12). Фильтрат проходит устройство для визуального контроля (13) и поступает в сборник (14).
Фильтр состоит из двух цилиндров. На внутренний перфорированный (2) меньшего размера наматывается до 90 м марли в виде ровницы. Он укреплен внутри наружного цилиндра (1).
Фильтруемая жидкость по патрубку (5) подается на наружную поверхность фильтра, проходит через слой фильтровального материала и по стенкам внутреннего цилиндра выходит через патрубок (6).
Мембранные фильтры (рис.24) состоят из следующих составных частей: 1 - конический соединитель; 2 - гильзы; 3 - полисульфоновый трубопровод; 4 - мембрана обратного осмоса; 5 - прокладка для используемой воды; 6 - прокладка для дренажа; 7 - внешний слой из фторэтиленпропилена; 8 - наружный слой защитный.
Рис.24. Фильтр мембранный патронный «Миллипор» (Л.А. Иванова, 1991)
Данные фильтры работают под вакуумом или давлением. По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные. Толщина мембран - 50-120 мкм, диаметр пор - 0,002-1 мкм. Применяются для тонкого и стерилизующего фильтрования растворов, На рис. 24 показан мембранный фильтр патронного типа, основная мембрана которого (4) находится между рядом фильтрующих прокладок (5), (6) и дренажных листов. Общий принцип защиты мембраны состоит в том, что мембрана с малым размером пор, например, 0,22 мкм находится между двумя мембранами -0,44 мкм. В нашей стране выпускают несколько типов стерилизующих фильтров. Например, «владипор» марки МФА-А №1 на основе ацетатцеллюлозы. М3 РФ разрешены к применению мембранные фильтры из нитратцеллюцозы, поликарбамида и на основе полиэтилентерефталата. Целостность мембраны проверяют двумя способами:
1. Фильтрованием суспензии тест-культуры Pseudomanas dimimuta как наименьшего микроорганизма с размером пор 0,27 мкм;
2. Определением минимального давления, необходимого для возникновения первого пузырька с обратной стороны мембраны.
В паспорте мембраны указывается требуемое для этого давление.