Этиология

Этиология РА не известна. Изучают триггерную роль широкого спектра экзогенных (например, курение), инфекционных (вирус Эпштейна-Барр, парвовирус В19, ретровирусы, суперантигены и стрессорные белки бактерий) и эндогенных (цитруллинированные белки и пептиды) факторов.

Потенциально артритогенные стимулы условно разделяют на две категории:

1. микробные (глюканы, липополисахариды, бактериальную ДНК) и средовые факторы (курение, компоненты минеральных масел, угольную пыль).

2. аутоантигенные: коллагены типов II, IX, X, XI, олигомерный матриксный белок хряща, протеогликаны. Предполагают, что потенциальные этиологические факторы, взаимодействуя с генетической предрасположенностью, принимают опосредованное участие в развитии РА.

Генетическая предрасположенность. Существование генетической предрасположенности к развитию РА подтверждают следующие факты.

• У монозиготных близнецов выявляют более высокую конкордантность в развитии РА, чем у дизиготных (12-15% против 3,5%).

• У родственников первой степени родства риск заболеть РА составляет 1,5 по сравнению с популяционным.

Риск развития РА ассоциирован с носительством антигена главного комплекса гистосовместимости класса II HLA-DR4 (и DR1), который включает более 22 аллелей. При изучении индивидуальных аллелей было идентифицировано два, наиболее тесно ассоциированных с РА: DRB1*0401 и DRB1*0404. Характерной особенностью этих аллелей считают аминокислотную последовательность (лейцин-глютамин-лизин-аргинин-аланин в положениях соответственно 67, 70, 71, 72 и 74) в третьей гипервариабильной области HLA-DRβ-цепей, которая получила название «общий эпитоп» (shared epitops —SE). Носительство HLA-DRB1*0401 выявляют у 50-61% пациентов с РА, а HLA-DRB1*0404 — у 27-37%.

Серопозитивность по РФ связана с тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом. Иммунные комплексы, содержащие РФ, обладают выраженным патогенным потенциалом.

Особый интерес представляют анти-ЦЦП антитела. Установлено, что образование цитруллина из аргинина представляет собой посттрансляционную конверсию одной аминокислоты в другую в результате дезаминирования. Процесс регулируют ферменты, кодируемые семейством генов пептидиларгинин дезаминазы (ПАДI1-ПАДI4 и ПАДI16). Вследствие того, что аргинин — положительно заряженная аминокислота, а цитруллин — нейтральная, появление цитруллина приводит к изменению структуры и увеличению иммуногенности модифицированных белков. Возрастает их афинность к DR4 и способность активировать Т-лимфоциты. Цитруллинирование белков — универсальный процесс, ассоциированный с развитием воспаления, а также с фактором курения. В качестве артритогенных цитруллинированных белков могут выступать фибриноген, виментин, фибронектин, α-энолаза, антиген-1 и ядерные белки вируса Эпштейна-Барр, а также аутоэпитопы, локализованные в антиген-связывающих участках рецепторов Т и В-лимфоцитов. В недавних исследованиях было показано, что сочетание носительства SE с курением (а также со злоупотреблением кофеином и приёмом контрацептивов) существенно увеличивает риск развития РФ-позитивного и, особенно, анти-ЦЦП-позитивного РА. Результаты проведённых исследований свидетельствуют о существовании двух клинико-генетических субтипов РА.

• Анти-ЦЦП-позитивный субтип. Развитие ассоциировано с SE, HLA-DRB1, определёнными аллелями генов PTPN22, CTLA-4, пептидиларгинин дезаминазы и выраженным взаимодействием генетических факторов и курения.

•Анти-ЦЦП-негативный субтип, развитие которого связывают с носительством HLA-A1, В8, DRB1*03 гаплотипа.