ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЕРМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМ. АК. Е.А.ВАГНЕРА ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ»

Учебное пособие

ГОРМОНОЗАВИСИМЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МАТКИ

(МИОМА МАТКИ, ЭНДОМЕТРИОЗ).

ПЕРМЬ 2010

Авторы: Б.Е. Гребенкин, Т.Е. Колесова, Е.Г. Кобаидзе, Г.К. Садыкова, Л.М. Семягина, Е.В. Ширинкина.

ОГЛАВЛЕНИЕ

• Предисловие……………………………………………………………….4

1. МИОМА МАТКИ………………………………………………………….5

   • Эпидемиология……………………………………………………….……5

   • Этиология и патогенез…………………………………………………..…5

   • Морфогенез…………………………………………………………….….13

   • Классификация……………………………………………………………15

   • Клиника………………………………………………………………..…20

   • Диагностика……………………………………………………………….23

   • Лечение…………………………………………………………………….29

• Осложнения …………….. ……………………………………………….52

• Диспансеризация больных………………………………………………55

• Профилактика…………………………………………………..…………55

• Тестовые задания и задачи…………………………………………….…57

2. Эндометриоз……………………………………………………61

   • Эпидемиология…………………………………………..……………….61

   • Теории развития……………………………………………………..……62

   • Морфофункциональная характеристика…………………………..…….66

   • Классификация…………………………………………………………....67

   • Клиника………………………………………………………………..…..70

   • Диагностика………………………………………………………………72

   • Лечение……………………………………………………………………74

• Тестовые задания и задачи………………………………………………87

Предисловие.

1. Миома матки.

Миома матки — доброкачественная и, как правило, множественная опухоль гормонозависимого органа, растущая из незрелых миоцитов сосудистой стенки. Синонимы: лейомиома, фиброма, фибромиома.

Эпидемиология.

Миома матки является самой распространенной опухолью у женщин позднего репродуктивного (35-45 лет) и пременопаузального (46-55 лет) возраста, и значительно реже опухоль встречается в молодом возрасте (до 20-30 лет). Частота ее составляет %. Обнаружение миомы матки до периода полового созревания встречается крайне редко и рассматривается как казуистическое явление, подтверждая тем самым роль половых стероидов в развитии миомы матки.

Клинически опухоль проявляется у 30-35% женщин в возрасте после 35 лет. Развитие опухоли в среднем занимает 5-10 лет, поэтому можно полагать, что начало ее возникновения приходится на 30 лет, когда суммирование патологических факторов в этом возрасте вызывает мутацию клеток органов репродуктивной системы, что, вероятно, способствует возникновению миомы матки.

Тенденция к росту опухоли усиливается в период, предшествующий и совпадающий с пременопаузой. Для этого периода жизни женщины характерны функциональное напряжение нейроэндокринного звена, регулирующего репродуктивную систему, снижение гормональной функции яичников, повышение продукции гонадотропных и кортикоидных гормонов.

В первые два года после наступления менопаузы чаще всего происходит регрессия и исчезновение миоматозных узлов. Однако, у 10 — 15% больных миома матки не исчезает, и может даже увеличиваться в первые десять лет при сочетании миомы с рецидивирующей гиперплазией эндометрия, кистами и кистомами яичников, эндометриозом.

Этиология и патогенез.

Несмотря на результаты многочисленных исследований, до сих пор не существует общепринятого мнения в отношении этиологии и патогенеза миомы матки.

Наиболее традиционным является взгляд на дисгормональную природу миомы матки. В течение многих лет основной причиной возникновения миомы считалась гиперэстрогения, в том числе локальная, а также недостаточность лютеиновой фазы, хроническая ановуляция и повышенная продукция гонадотропных гормонов. Масса миометрия может увеличиваться в результате как гиперплазии гладкомышечных клеток, которая инициируется эстрогенами, так и гипертрофии этих клеток, которая при миоме матки аналогична их гипертрофии при беременности, и может возникать только при сочетанном воздействии сравнительно высоких концентраций эстрадиола и прогестерона.

Более того, в исследованиях последних лет есть данные о том, что прогестерон и синтетические прогестины оказывают стимулирующее влияние на рост миоматозных узлов.

Однако ряд исследований свидетельствует о том, что у 70-75% больных с миомой матки содержание эстрогенов и прогестерона во время менструального цикла находится в пределах нормальных значений.

При исследовании содержания рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в миоматозных узлах также были получены разноречивые данные: ряд авторов выявили повышенное содержание рецепторов по сравнению с отдаленными участками миометрия или увеличение количества рецепторов только к прогестерону. Другие обнаружили колебания в содержании рецепторов к эстрадиолу и прогестерону, идентичные у здоровых женщин в процессе нормального менструального цикла.

Чрезвычайная вариабельность полученных данных в колебании гормонов в периферической крови и содержании гормональных рецепторов в тканях миомы подтверждает гетерогенную природу этой распространенной опухоли.

Помимо гормональной концепции патогенеза миомы матки, существует другая теория ее происхождения, согласно которой миома матки является не опухолью, а гиперплазией миометрия, и развивается на фоне нормального менструального цикла. Сторонники теории миогенной гиперплазии утверждают, что формирование миомы матки происходит в участках миометрия, отличающихся сложным переплетением мышечных волокон (зона «дистрофических нарушений»), - по средней линии матки, вблизи трубных углов, сбоку от шейки матки. Пусковым механизмом гиперпластического процесса является тканевая (локальная) гипоксия мышечных элементов матки, возникающая под действием различных неблагоприятных факторов и особенно выраженная в зоне «дистрофических нарушений». Гипоксия приводит к дедифференциации клеток миометрия, в результате которой они приобретают способность к пролиферации на фоне физиологической секреции половых стероидов. Нерегулируемая пролиферация мышечных волокон способствует образованию миомы матки. Согласно представлениям А.Л. Тихомирова: миома матки - это моноклональный гормоночувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия.

В последние годы установлена и особо подчеркивается роль факторов роста в развитии доброкачественной опухоли миометрия. Посредством факторов роста клетки обмениваются сигналами, осуществляя пара- и аутокринную регуляцию. Считают, что действие эстрогенов, прогестерона, гонадотропных и стрессовых кортикостероидных гормонов опосредуется через факторы роста. Нарушение кооперации между различными факторами роста (при определенных условиях) может «запустить» процесс пролиферации, неоангиогенеза и подавления иммунологической защиты или даже способствовать злокачественной трансформации клеток миометрия. Гормональное влияние чаще всего является не доминирующим, а вспомогательным. Именно факторы роста вместе с гормонами составляют молекулярную основу многих физиологических и патологических процессов: воспаления, иммунного ответа, опухолевого процесса, координации защитно-приспособительных реакций, неоангиогенеза.

В развитии миомы матки особое значение имеют следующие факторы роста:

- инсулиноподобный фактор I и II типов (ИПФР I и II) — это фактор прогрессии, увеличивает в ядре накопление ДНК, после чего клетка входит в митотический цикл. Он усиливает воздействие гонадотропинов, эстрадиола и прогестерона на клетки матки и эндометрия. Экспрессия ИПФР возрастает под влиянием гормонов роста, эстрогенов, прогестерона, паратиреоидного гормона. Обнаружено, что клетки миомы матки экспрессируют ген кодирующий синтез ИПФР, и при миоме содержание этого фактора значительно повышается. ИПФР подавляет процессы апоптоза, стимулирует образование фибробластов и эндотелиальных клеток.

- эпидермальный фактор роста (ЭФР) — воспроизводит многие эффекты эстрогенов, так как взаимодействует с аналогичными гормональными рецепторами. Эстрогены воздействуют через ЭФР, поддерживая клеточную пролиферацию. Кооперируя с ИПРФ, играет важную роль в процессе роста новых сосудов, кровоснабжающих миоматозные узлы и способствующих их росту и развитию иногда до очень больших размеров.

- сосудисто-эндотелиальтный фактор роста (СЭФР) — определяет процессы образования новых сосудов синусоидного типа и повышенную сосудистую проницаемость. Гипоксия тканей внутри узла стимулирует экспрессию СЭФР и нарушает водно-электролитный баланс в миоме (отек узла)

- тромбоцитарный фактор (ТФР) — структурный аналог ЭФР. Он является сильным митогеном для фибробластов и эпителиальных клеток, аутокринным фактором роста для опухолей матки, яичников, молочных желез; обладает иммуноподавляющим действием, чем отличается от других факторов роста. Снижение активности клеточного иммунитета играет определенную роль в патогенезе миомы матки.

- ФРФ — фактор роста фибробластов, или гепаринсвязывающий фактор роста. Контролируется исключительно прогестероном, является мощным митогеном как для фибробластов, так и для гладкомышечных клеток.

- ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс — в настоящее время рассматривается как супермолекулярный комплекс, образующий внеклеточное окружение, влючающий в себя интерстициальный коллаген, протеогликаны, фибронектин и другие крупномолекулярные соединения. В лейомиоме ЭЦМ значительно выражен, влияет на дифференцировку, организацию и прикрепление клеток. Состояние ЭЦМ позволяет объяснить, почему лейомиома, имеющая низкую митотическую активность, обладает способностью к быстрому росту и резкому уменьшению при терапии агонистами ГНРГ. Стероидные гормоны яичников и факторы роста, изменяющиеся в течение менструального цикла, могут иметь значения для продукции некоторых белков ЭЦМ в лейомиоме.

Повреждения структуры матки при различных хирургических вмешательствах или воспалительных процессах вызывает:

• экспрессию факторов роста, искажающих нормальную реакцию миометрия и (или) эндометрия на гормональное и другие виды взаимодействия;

• способствует миоматозному изменению матки и развитию гиперпластических процессов эндометрия.

В последние годы выявлено нарушение соотношения процессов пролиферации и апоптоза в развитии миомы матки (И.С.Сидорова, Е.А.Коган)

Апоптоз — это запрограммированная гибель неполноценных клеток, которые заражены вирусом, имеют генетические нарушения (повреждения ДНК) или просто постаревших, утративших свою функциональную активность, а также ненужных, лишних клеток, что имеет место в онтогенезе.

При развитии опухолевого процесса снижается регуляция апоптоза. В индукции апоптоза важная роль принадлежит гену р-53. При повреждении ДНК под воздействием ионизирующего излучения или ультрафиолетовых лучей происходит активация гена р-53, который защищает организм от мутантных клеток, способных к злокачественной трансформации. Мутация гена р-53 позволяет клеткам с поврежденной ДНК сохранять жизнеспособность в митозе, что может привести к опухолевой трансформации. Подавляют апоптоз и активизируют рост узлов аденовирусы, цитомегаловирус, вирус герпеса и папилломовирус человека, поэтому заболевания, связанные с перенесенной вирусной инфекцией, часто являются преморбидным фоном миомы матки.

Среди сторонников развития миомы как миогенной гиперплазии существует два взгляда на происхождение клетки предшественника миомы.

1-я теория (Fujii,1992) –онтогенетическая, подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки – вследствие длительного нестабильного периода эмбриональных гладкомышечных клеток.

Эмбриональное развитие гладкомышечных клеток матки начинается с 18-й недели гестации и заканчивается к 31-й неделе.

Гладкомышечные клетки миометрия, как и фибробласто –подобные клетки стромального слоя эндометрия, имеют один и тот же предшественник – недифференцированную клетку мезенхимы. Механизмы, которые регулируют развитие и дифференцировку гладкомышечных клеток матки во время онтогенеза, автономны и до сих пор не ясны.

Недифференцированные клетки, которые затем пролиферируют и дифференцируются в гладкомышечные клетки матки, в течение длительного периода внутриутробного развития могут подвергаться воздействию многочисленных факторов из организма матери (тропных гормонов, половых стероидов, факторов роста) и окружающей среды. Эти малодифференцированные клетки, подвергшиеся воздействию каких-либо факторов в течение внутриутробной жизни, и становятся предшественниками миом. Клетки предшественники сохраняются в миометрии и начинают расти на фоне выраженной активности яичников.

2-я теория (Тихомиров А.Л.,1998) предполагает возможность повреждения (мутации) клетки в зрелой матке.

Миобласты в течение всей постнатальной жизни способны к дифференцировке в гладкомышечные клетки, что определяет процессы регенерации и заживления поврежденной структуры миометрия (после кесарева сечения, консервативной миомэктомии). Однако, соматическая мутация клеток, которые накапливаются в организме женщин к 35-45 годам, а также гормональные нарушения, местные факторы риска, воспалительные заболевания, аборты и выскабливания матки могут вызвать неопластическую трансформацию незрелых и малых миоцитов, миобластов и фибробластов в миому.

Формирование зачатка роста миоматозного узла, вероятнее всего, происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла в 1-ю фазу на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к прогестерону и различным факторам роста. После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит процесс гиперплазии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, через экспрессию различных факторов роста. В случае не наступления беременности концентрация прогестерона в крови падает, и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, в результате которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу.

Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором может выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза.

С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируются из миометрия, из других начинают формироваться зачатки миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. Активный зачаток роста на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла (эстрогены стимулируют накопление рецепторов прогестерона и эпидермального фактора роста, а прогестерон повышает экспрессию самого фактора роста - основного митогена миомы матки). В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно-паракринные механизмы, обусловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани), и значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.

Согласно данным генетического анализа миоматозных узлов, пролиферативная активность миомы матки обусловлена дисрегуляцией генов HMGIC и HMGIY, расположенных в хромосомах 12 и 6, локусах наиболее распространенных хромосомных дисрегуляций. характерных для этого образования. Продуктом экспрессии указанных генов являются белки, отнесенные к группе высокоподвижных белков. Дисрегуляцию этих белков часто выявляют в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях.

Моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия (миома матки), в которых за счет дисрегуляции генов активизирована программа клональной пролиферации, в условиях нормального гормонального фона увеличивается в размерах. В то время как клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относительного покоя.

Считают, что ишемия во время менструации в меньшей степени является основным причинным фактором возникновения дефекта в делящейся гладкомышечной клетке миометрия. Ишемия является разрешающим фактором при наличии другого основного травмирующего агента. Такими триггерными факторами являются травматические воздействия, воспаление и эндометриоз.

Несмотря на различные варианты патогенеза миомы матки, в клинической терминологии общепринятым остается определение «доброкачественная опухоль матки».

Характерными чертами миомы матки как истинной опухоли являются:

• моноклональное происхождение миомы (Серов В.В., 1973г.), которое означает, что она, как и любая опухоль, развивается из одной клетки или клона клеток. В зависимости от клетки родоначальницы миома матки может быть сосудистой, эпителиоидной, аденоматозной и интравенозной.

• Миома матки имеет автономный рост (аутокринный механизм регуляции роста, обусловленный воздействием ростовых факторов, которые продуцируются миоцитами), но возможен и паракринный механизм регуляции роста опухоли, при котором клетки фибробласты вырабатывают фактор роста (ФР), а миоциты образуют рецепторы к ФР, что стимулирует рост клеток и увеличение их числа.

• Рост миомы матки, как и любой опухоли, сопровождается образованием новых сосудов, которые отличаются от нормальных по своему строению, так как имеют синусоидный характер и лишены мышечной оболочки. Кровоток в таких сосудах носит низкорезистентный характер, что способствует истинному росту миоматозных узлов.

• В растущих миоматозных узлах происходят биохимические сдвиги, свойственные истинной опухоли: повышена скорость гликолиза, как аэробного, так и анаэробного, «повышенная клеточность» (большее число клеток на единицу площади), более крупное гиперхромное ядро, которое содержит повышенное количество ДНК.

• Хотя митотическая активность миомы как правило низкая или отсутствует, клетки миомы экспрессируют факторы пролиферации и факторы, снижающие процессы апоптоза .

• Как всякие опухоли, миома матки может в процессе роста достигать массы до 3-5 кг, реже до 16 кг, диаметра 35-40 см и более.

• В последние годы доказано наличие генетических нарушений при наследственной миоме матки (транслокация, делеция в длинном плече 7-й хромосомы, аберрация короткого плеча 6-й хромосомы, трисомия 12-й и замена 12q — хромосомы).

• Морфологическое разнообразие миомы матки объясняется ее происхождением из клеток мезенхимы. Из этих клеток дифференцируются миобласты, клетки стромы, фибробласты, тучные и плазматические клетки.

Многофакторность в генезе миомы матки объясняет:

столь частое ее распространение с увеличением возраста пациентки, при наличии осложнений гинекологического и соматического анамнеза, различных гормональных отклонений или без них, сочетание с патологией других гормонозависимых органов;

неоднородность миоматозных узлов по локализации, распространенности, темпу и характеру роста, морфогистохимическим особенностям и клиническим проявлениям.

Важную роль в патогенезе миомы матки играет временной фактор существования миомы, определяющий глубину функциональных и метаболических нарушений в миометрии и миоматозных узлах и вторичных - организме женщины. При быстром росте опухоли и выраженной симптоматике функциональные нарушения, в возникновении которых важную роль играет хроническая кровопотеря, развиваются относительно быстро, поэтому больных подвергают хирургическому лечению в первые же годы после выявления опухоли. При относительно медленном росте опухоли, без субмукозной локализации ее узлов, вторичные системные нарушения развиваются медленно и отчетливо выявляются спустя 4-5 лет от момента выявления опухоли. Важную роль в развитии заболевания играют нарушения водно-электролитного баланса, нарушение белкового равновесия, иммунного гомеостаза, обмена железа, регионарной гемодинамики в жизненно важных органах в сочетании с нарушениями функционального состояния центральной нервной системы. Особенно значительны нарушения гомеостаза у больных с длительностью заболевания 10 лет и больше.