Открытие сердечных глюкозидов

Первые химические исследования гликозидосодержащих растений были начаты в XIX веке французом Дестуш. Попытка изолировать активные вещества из наперстянки окончилась неудачей. Объявленная в 1835 г. Французским фармацевтическим обществом премия за выделение в чистом виде действующих веществ из наперстянки присуждена французам Гомоллу и Кевену. Выделенное ими из листьев наперстянки аморфное физиологически активное вещество они назвали дигиталином. В 1869 г. француз Нативелл впервые выделил кристаллический гликозид дигиталин в чистом виде.

Потребовались многие десятилетия для разработки методов изучения и доказательства строения сердечных гликозидов. Работы немецкого ученого Виндауса, выполненные в 1913 г., впервые пролили свет на структурные особенности гликозидов, а исследования американского ученого Джекобса составили прочную основу для окончательного решения главной проблемы строения. Более поздние работы, проведенные швейцарскими и немецкими учеными Ф. Чеше, А. Штоллем, Т. Рейхштейном др., а также советскими учеными в Харьковском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (Д. Г. Колесников, Я. И. Ходжай, М. А. Ангарская и др.), Институте химии растительных веществ АН Узбекской ССР (Н. К. Абубакиров), Всесоюзном институте лекарственных растений (А. Д. Турова и др.) и Институте фармакохимии АН Грузинской ССР (И. Г. Ку тателидзе, Э. П. Кемертелидзе) представляют собой большой вклад в иссле- дования по выделению новых сердечных гликозидов, установлению их строения и фармакологии.

Долгое время химия сердечных глюкозидов не поддавалась полному раскрытию. И только благодаря развитию химических и физико-химических методов исследования (хроматографии и спектрофотометрии) удалось выделить в чистом виде и установить состав, строение и основные свойства сердечных глюкозидов, число которых непрерывно увеличивается.

Сердечные, или кардиотонизирующие стероидные гликозиды обнаружены в растениях 45 ботанических родов, принадлежащих к 12 семействам. Присутствие гликозидов сердечного действия в растениях определяют реакцией Балье. Эту реакцию с пикратом натрия дают все сердечные гликозиды, содержащие пятичленное ненасыщенное лактонное кольцо (шестичленное лактонное кольцо и насы­щенное пятичленное реакции не дают). В полевых условиях пользуются пикратной бумагой, в которую заверты­вают свежее растение и затем надавливают плоскогубцами: появление красного окрашивания на бумаге свидетельствует о присутствии гликозидов кардиотонического действия.

Вследствие того, что гликозиды легко разлагаются, качество лекарственного сырья определяют методом биологической стандартизации. Активность сердечных гликозидов оценивают путем сравнения исследуемого сырья или препарата, содержащего гликозиды, со стандартным препаратом и выражают в единицах действия (ЕД) в 1г. сырья. Испытания чаще проводят на лягушках, реже на кроликах, белых мышах, кошках, голубях.

Устанавливают наименьшие дозы испытуемого образца и стандартного препарата. За единицу действия берут наименьшую дозу препарата, вызывающую остановку сердца лягушки в период систолы в течение часа. Для опыта пригодны самцы лягушек (травяной, прудовой и озерной) массой 25-40г. Если нет лягушек самцов, то используют самок, при отсутствии у них икры.

Стандартными препаратами при испытании сырья и препаратов наперстянки и ландыша служат специально изготовленные экстракты из названных растений, очищенные от балластных веществ и содержащие сумму гликозидов; при испытании других лекарственных растений используют индивидуальные кристаллические гликозиды. Например, цимарин кристаллический (стандарт) берется при испытании препаратов адониса весеннего; целанид кристаллический (стандарт) - при испытании препаратов наперстянки шерстистой.

Стандарты изготовляют и выпускают специализированные научно-исследовательские организации. В соответствии с ГФХ требуется определенная концентрация единиц действия в каждом лекарственном сырье и кардиотоническом препарате. Например, при испытании на лягушках в 1г. листьев наперстянки пурпуровой должно содержаться не менее 50 - 66 ЛЕД, в траве ландыша майского - 120 ЛЕД, а в цветках ландыша - 200 ЛЕД. При испытании кардиотонических средств на кошках или голубях активность выражают в кошачьих и голубиных единицах действия: КЕД и ГЕД. Гликозиды действуют на сердце в 5 - 6 раз сильнее, чем их агликоны. Сердечные гликозиды показаны при мерцательной аритмии и симптомной сердечной недостаточности вне зависимости от степени дисфункции сердца.

Сердечные гликозиды не улучшают прогноз, но способствуют снижению количества госпитализаций среди пациентов с ХСН(Хронической Серечной Недостаточности) и систолической дисфункцией левого желудочка с синусовым ритмом.

По активности сердечные гликозиды различаются довольно существенно, при этом их лечебные свойства зависят от дозы, пути введения и химического строения.

Лечение сердечной недостаточности производят с помощью сердечных гликозидов.

Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда различного происхождения.

По строению агликонов сердечные гликозиды делят на две группы: 1) Карденолиды, имеющие ненасыщенное пятичленное лактонное кольцо, альдегидную (—НС=О) и спиртовую (—СН2—ОН) группы (строфант, горицвет, ландыш) или ме-тальную (—СН3 ) группы (наперстянка); 2) Буфадиенолиды, имеющие ненасыщенное шестичленное лактонное кольцо (морозник кавказский, морской лук).

Сердечные гликозиды по скорости наступления эффекта, его продолжительности и силы действия делят на 3 группы:

1.Сердечные гликозиды сильного, быстрого и сравнительно кратковременного действия (группа строфанта) — препараты строфанта и ландыша; 2. Сердечные гликозиды сильного, медленного и длительного действия (группа наперстянки);

3. Сердечные гликозиды средней силы и продолжительности действия (группа горицвета).

Самые частые проявления сердечной недостаточности (в порядке убывания):

- одышка и (98,4% от всех жалоб);

- быстрая утомляемость (94,3%);

- учащенное сердцебиение (синусовая тахикардия);

- задержка жидкости, которая может привести к застою в легких и периферическим отекам;

- приступообразный кашель, возникающий преимущественно после выполнения интенсивной нагрузки;

- ощущение распирания и пульсации в области шеи.

Последовательность появления и тяжесть симптомов сердечной недостаточности индивидуальны для каждого больного. По данным исследования были замечены, что препараты указанные схематически применяются более широко, чем остальные препараты для лечения сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца. Стандартная лекарственная терапия включает в себя препараты основной группы (применение которых обязательно у всех больных, если только нет противопоказаний):

1. Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, рамиприл).

2. бета-Адреноблокаторы (карведилол, бисопролол, метопролола сукцинат и др.)

3. Диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, гидрохлортиазид, индапамид и др.).

4. Сердечные гликозиды (дигоксин и др.).

В отличие от прошлых лет, в настоящее время достижения современной фармакологии позволили не только продлить, но и улучшить качество жизни больных сердечной недостаточностью. Однако до начала медикаментозного лечения сердечной недостаточности необходимо устранить все возможные факторы, провоцирующие ее появление (лихорадочные состояния, анемию, стресс, избыточное употребление поваренной соли, злоупотребление алкоголем, а также прием препаратов, способствующих задержке жидкости в организме и др.). Основной акцент в лечении делается как на устранении причин самой сердечной недостаточности, так и на коррекцию ее проявлений. Больным показаны занятие лечебной физкультурой, здоровый образ жизни; большое значение имеет правильное трудоустройство. К общим мероприятиям относятся: ограничение физической нагрузки и соблюдение диеты. Лечение сердечной недостаточности лекарственными препаратами направлено на:

- повышение сократимости миокарда;

- снижение тонуса сосудов

- уменьшение задержки жидкости в организме;

- устранение синусовой тахикардии;

- профилактике тромбообразования в полостях сердца. .

Для профилактики сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца следует два раза в год проходить медицинские обследования, с целью предупреждения, предотвращения и изучения анамнеза болезни.

Фармакологические свойства и применение сердечных гликозидов Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и вместе с тем эффективную деятельность сердца. Сердечные гликозиды усиливают систолу (положительное инотропное действие). Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым.

Под воздействием сердечных гликозидов, усиление работы сердца происходит на фоне урежения сердечного ритма (отрицательное хронотропное действие) и удлинения диастолы. Все вместе создает наиболее экономный режим работы сердца. Под влиянием сердечных гликозидов нормализуется функция почек, увеличивается диурез.

Сердечные гликозиды показаны при мерцательной аритмии и симптомной сердечной недостаточности вне зависимости от степени дисфункции сердца.

При применении сердечных гликозидов возможны токсические эффекты, проявляющиеся главным образом при передозировке гликозидов, чаще всего при использовании препаратов наперстянки с выраженной способностью к кумуляции. При этом возникают разнообразные аритмии.

Наиболее частая причина смерти при отравлении препаратами наперстянки - мерцание желудочков. Другие проявления передозировки сердечных гликозидов - утомляемость, мышечная слабость, диспепсические явления (тошнота, диарея, обильное мочеотделение, рвота), психические изменения (возбужденность, галлюцинации), головная боль, кожные высыпания.

Лекарственные растения и препараты, в состав которых входят сердечные гликозиды:

Трава горицвета весеннего – Herba Adonidis vernalis

Горицвет весенний (адонис весенний)- Adonidis vernalis

Семейство Лютиковые – Ranunculaceae

Ботаническое описание растения. Многолетнее травянистое растение с ветвистыми стеблями высотой до 50 см. В нижней части стеблей листья чешуевидные коричневые с лиловым оттенком, выше - листья очередные, сидячие, в очертании округлые или широкоовальные, многократно рассеченные на линейные, шиловидно-заостренные цельнокрайние сегменты. Стебли заканчиваются одиночными крупными правильными цветками с двойным околоцветником. Чашелистики яйцевидные, с редкими зубцами, опушенные. Лепестки про­долговато-эллиптические, зазубренные на верхушке, цвет зо­лотисто-желтый. Плод - сборный, состоит из многочисленных орешков.

Цветет в апреле - мае. Плоды созревают в июле - августе.

Географическое распространение. Лесная и лесостепная зоны европейской части России, Южный Урал, Западная Сибирь.

Место обитания. Встречается на светлых полянах листвен­ных лесов, по опушкам, среди кустарников, на склонах холмов, на сухих лугах.

Лекарственное сырье. Траву горицвета срезают во время цветения растения выше коричневых чешуевидных листьев и сушат под навесами или в сушилках с искусственным подогревом при температуре нагрева сырья до 50 °С.

При заготовке нельзя рвать побеги горицвета, так как при этом повреждаются его почки возобновления и растение погибает. На каждые 10м³ зарослей следует оставлять 1 хорошо развитый экземпляр для обсеменения. Заготовку на одном и том же месте проводить не чаще 1 раза в 4 года.

Сырье используют для изготовления препаратов.

Цельное сырье - цельные или частично измельченные облиственные стебли с цветками или без них, иногда с бутонами и плодами. Стебли ребристые, простые или ветвистые, длиной 10 - 35см. Листья очередные, сидячие, в очертании округлые или широкоовальные, пальчато- и перисто-рассеченные. Сегменты листьев линейные, у верхушки шиловидно-заостренные, цельнокрайние, длиной 0,5 - 2см, шириной 0,5 - 1мм. Цветки одиночные на верхушке стеблей, правильные, с золотисто-желтым венчиком. Плоды сборные, состоят из сухих овальных морщинисто-ячеистых опушенных орешков. Цвет зеленый. Запах слабый. Вкус не определяется.

Химический состав. В готовом сырье содержатся сердечные гликозиды из группы карденолидов К-строфантин-р, цимарин, адонитоксин и сумма флавоноидов.

Действие и применение. Препаратам горицвета весеннего свойствен умеренный кардиотонический эффект, развивающийся на фоне отрицательного хронотропного действия. По сравнению с другими сердечными гликозидами препараты адониса оказывают более выраженное седативное и диуретическое действие. Препараты горицвета частично разрушаются в желудочно-кишечном тракте, однако достаточно хорошо всасываются и поэтому их можно принимать перорально.

Препараты горицвета весеннего применяют при относительно легких формах хронической недостаточности кровообращения. Их также назначают в качестве средств, успокаивающих ЦНС, особенно в комбинации с другими седативными средствами (препаратами пустырника, валерианы, брома), при вегетососудистых дистониях, неврозах, кардионеврозах.

Из травы горицвета весеннего получают следующие препараты:

«Экстракт горицвета сухой»,

«Адонизид» (водный раствор сердечных гликозидов горицвета),

«Адонис-бром» в таблетках (содержит сухой экстракт и бромид калия),

«Аденокор» (раствор для инъекций).

Побочное действие. Препараты горицвета могут вызвать диспепсические явления.

Противопоказания. Не рекомендуется назначать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастритах и энтероколитах.

Хранение. С предосторожностью, отдельно от другого лекарственного сырья, т.к является ядовитым растением.

Трава ландыша – Herba Convallariae

Листья ландыша – Folia Convallariae

Цветки ландыша – Flores Convallariae

Ландыш майский – Convallaria majalis

Семейство Лилейные - Liliaceae