Стадийность острого эндотоксикоза

(А.Л. Костюченко с соавт., 1997)

№	Стадия эндотоксикоза	Эндогенная интоксикация	Функциональная система детоксикации (ФСД)
	Компенсации	Появление избытка первичных эндогенных токсических субстанций	Активное усиление ФСД
	Напряжения	Развитие вторичной аутоагрессии	Неадекватное усиление работы ФСД. Дисфункции органов ФСД
	Субкомпенсации	Прогрессирование вторичной аутоагрессии	Недостаточность ФСД и органов жизнеобеспечения
	Декомпенсации	Возникновение жизнеугрожающих нарушений	Недостаточность ФСД и органов жизнеобеспечения

В стадии компенсации ФСД полностью компенсирует токсемическую нагрузку. В стадии напряжения скорость наработки токсических субстанций совпадает с максимальными возможностями ФСД. В стадии субкомпенсации наработка токсических субстанций определенно превышает возможность ФСД. И, наконец, в стадии декомпенсации развивается несостоятельность органов ФСД и появляются жизнеугрожающие метаболические функциональные нарушения.

Степень является одним из критериев тяжести состояния больных.

Количественное определение уровня интоксикации необходимо для оценки динамики патологического процесса, коррекции инфузионной и симптоматической терапии, выбора сроков и методов экстракорпорального очищения крови, оперативного лечения.

Существующие лабораторные методы определения эндотоксемии могут быть разделены на две группы – неспецифические и специфические. К первой относятся большая часть общепринятых клинико-биохимических исследований, позволяющих дать оценку поражения различных органов. Методики, составляющие вторую группу, являются интегральными показателями токсичности той или иной среды организма (в основном плазмы) без учета этиологических и нозологических особенностей.

Таким образом, диагностика эндотоксикоза базируется на клинике заболевания, клинических и биохимических показателях, свидетельствующих о тяжести патологического процесса, а также на высоких показателях маркеров эндотоксемии. В клинической практике степень ЭИ определяется в динамике.

1. Общепринятым критерием для оценки острого эндотоксикоза до последнего времени считают лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), первый вариант которого предложен Я.Я. Кальф-Калифом в 1941 году. Изменение лейкоцитарной формулы крови является естественной реакцией организма на проявление интоксикации.

Лии представляет собой расчетную величину из гемограммы, поэтому исходная информация для расчета этого показателя общедоступна.

(4 мц + 3 ю + 2 п + с) х (пл.кл. + 1)

(мон. + лимф.) х (э + 1)

ЛИИ =

Где: мц – миелоциты; ю – юные; п – палочкоядерные; с – сегментоядерные; пл.Кл. – плазматические клетки; мон. – моноциты; лимф. – лимфоциты; э – эозинофилы.

По мнению самого Кальф-Калифа (цит. по Ю.Л. Шевченко, Н.Н. Шихвердиев, 1996), в числителе этой формулы расположены факторы, отражающие «негативные» стороны патологического процесса. Действительно, чем сильнее раздражающий фактор, тем больше незрелых форм (как в количественном, так и в качественном отношении) появляется в периферической крови. Плазматические клетки, в норме существующие в костном мозге, выходят в циркуляторное русло только при выраженном антигенном раздражении. Знаменатель формулы, наоборот, концентрирует в себе «положительные» факторы, отражающие состояние защитных сил организма. С одной стороны, это лимфоцитарно-макрофагальные клетки, обеспечивающие фагоцитоз и выработку антител, а с другой – эозинофилы. Последние довольно чутко реагируют исчезновением на любую интоксикацию. Само появление эозинофилов в периферической крови обычно свидетельствует о благоприятном течении заболевания.

В норме «положительные» и «отрицательные» факторы уравновешиваются и ЛИИ = 1. Увеличение его, как видно из формулы, возможно как за счет лейкоцитарного сдвига влево, так и за счет угнетения защитных сил, проявляющегося в лимфопении и моноцитопении.

В.К. Островский и др. (1983) предложили упрощенную формулу ЛИИ:

пл. кл. + миелоц. + ю + п + с

лимфоц. + моноц. + эозин.

ЛИИ =

ЛИИ отражает тяжесть состояния больных и степень интоксикации, является показателем эффективности лечебных мероприятий. Степень повышения ЛИИ обычно коррелирует с тяжестью гнойно-септической интоксикации.

Преимуществом ЛИИ является полнота охвата им клеточных элементов лейкоцитарной формулы, возможность перевода различных гемограмм в сопоставимые числовые величины, упрощающие оценку выраженности ЭИ. У большинства больных изменения ЛИИ опережают изменения количества лейкоцитов, СОЭ и других показателей. Снижение высоких цифр ЛИИ до нормы всегда соответствует нормализации картины крови и свидетельствует о ликвидации или обратном развитии заболевания. При неадекватном оперативном и консервативном лечении, развитии осложнений ЛИИ устойчиво остается высоким.

А.Я. Фищенко, С.Д. Химич (1989) предложили учитывать в обеих- формулах ЛИИ общее количество лейкоцитов путем умножения полученного результата на коэффициент (К).

пл. кл. + миелоц. + ю + п + с

лимфоц. + моноц. + эозин.

х К,

ЛИИ =

где: К – десятая часть первых двух цифр общего количества лейкоцитов в/л (при одной цифре перед ней ставится 0).

Например, если число лейкоцитов:

15 х 10⁹/л, то К = 1,5;

9 х 10⁹/л, то К = 0,9;

20 х 10⁹/л, то К = 2,0.

Независимо от выбора конкретной формулы определения ЛИИ (Кальф-Калифа или Островского), по данным А.Л. Костюченко и др. (1997), важным фактором снижения его информативности является аутоаллергизация, которая легко возникает на фоне затяжного течения эндотоксикоза и ведет к увеличению содержания эозинофилов. Поэтому, при оценке ЛИИ следует учитывать возможность избыточной тканевой антигенной нагрузки и аллергизации, например, связанной с длительным применением антибиотиков, препаратов крови и других лекарственных средств.

В этих случаях предпочтение должно отдаваться формуле Химич-Костюченко или более грубому индексу в виде определения отношения н/лимф.

Формула Химич-Костюченко:

0,1 + Лей + Ней

100 – Ней

ЛИИ =

где: Ней – суммарно нейтрофилы в %,

Лей – лейкоциты в тыс/мкл.

Коэффициент нейтрофилы/лимфоциты – отношение клеток неспецифической и специфической защиты. В норме коэффициент равен 2,0. Увеличение коэффициента до 4,0 и более соответствует о нарастании тяжелой интоксикации.

После гемосорбции использование ЛИИ целесообразно лишь через 12-24 часа, так как она сопровождается сорбцией определенной части ферментных элементов крови.

Отмечается, что ЛИИ характеризует реакцию системы крови и может быть использован в качестве косвенного признака состояния иммунокомпетентной системы и ее реактивности.

Для оценки недостаточности иммунитета или компонента полиорганной недостаточности В.В. Чаленко (1998) предлагает следующую градацию, основанную на данном показателе.

1. Удовлетворительная функция – ЛИИ от 0,5 до 2,0 усл. ед.

2. Компенсированная недостаточность – ЛИИ от 2,1 до 7,0 усл. ед. Наличие местного гнойного заболевания или осложнения без бактериемии и тенденции к распространению после хирургического лечения на фоне адекватной антибактериальной терапии.

3. Декомпенсированная недостаточность – ЛИИ от 7,1 до 12 усл. ед. Наличие местного гнойно-воспалительного заболевания без бактериемии, но с тенденцией к распространению на фоне хирургического лечения и антибиотикотерапии. К декомпенсированной недостаточности иммунитета относится гипоэргическая реакция: субфебрильная температура и нормальный ЛИИ при недренированнном гнойном очаге, а также при наличии клинических проявлений аутоиммунного заболевания (кроме анафилактического шока, астматического статуса и синдрома Лайела), требующего гормонотерапии.

4. Несостоятельность иммунокомпетентной системы устанавливается при значениях ЛИИ более 12,1 усл. ед. или менее 0,5 усл. ед. Наличие бактериемии или септикопиемии (метастатические гнойные очаги), анергической реакции (отсутствие лихорадки и нормальный ЛИИ при недренированном гнойном очаге), инфекционно-токсическом (септическом) или анафилактическом шоке, при снижении систолического АД менее 80 мм рт.ст., астматическом статусе, синдроме Лайела.

2. Ядерный индекс интоксикации (Г.А. Даштаянц, 1978),

Мц + ю + п

Сегм.

ЯИИ =

При ЯИИ, равном 0,05-0,08, состояние больного оценивается как удовлетворительное; 0,3-0,1 – средней степени тяжести; более 1,0 – тяжелое.

У больных в стадии токсемии ЛИИ и ЯИИ могут снижаться, что свидетельствует о декомпенсации систем кроветворения и детоксикации. В этих случаях значительная часть токсических продуктов белковой природы и эндотоксинов фиксируется на микросгустках и агрегатах и, выключаясь из общего кровотока, снижает токсичность крови.

2. Для оценки тяжести направленности эндотоксикоза предложен так же гематологический показатель интоксикации (ГПИ) в котором в формулу ЛИИ вводятся два поправочных коэффициента (В.С. Васильев, В.И. Комар, 1983).

ГПИ = ЛИИ х Кл х Кс,

где: Кл – поправочный коэффициент на количество лейкоцитов,

Кс – поправочный коэффициент на СОЭ (табл. 2, 3).

Таблица 2

Поправочный коэффициент на лейкоцитоз (Кл)

Кол-во лейкоцитов на 1 л	Кл	Кол-во лейкоцитов на 1 л	Кл	Кол-во лейкоцитов на 1 л	Кл
1-2	0,2	15-16	1,8	27-28	3,8
2-3	0,4	16-17	1,9	28-29	4,0
3-4	0,6	17-18	2,0	29-30	4,2
4-5	0,8	18-19	2,1	30-31	4,4
5-8	1,0	19-20	2,2	31-32	4,6
8-9	1,1	20-21	2,4	32-33	4,8
9-10	1,2	21-22	2,6	33-34	5,0
10-11	1,3	22-23	2,8	34-35	5,2
11-12	1,4	23-24	3,0	35-36	5,4
12-13	1,5	24-25	3,2	36-37	5,6
13-14	1,6	25-26	3,4	37-38	5,8

Таблица 3

Поправочный коэффициент на СОЭ (Кс)

СОЭ, мм/час	Кс	СОЭ, мм/час	Кс
до 5	0,9	41-45	1,9
6-15	1,0	46-50	2,1
16-20	1,1	51-55	2,3
21-25	1,2	56-60	2,5
26-30	1,3	61-65	2,7
31-35	1,5	66-70	2,9
36-40	1,7	71-75	3,1

ГПИ рассчитывается просто и учитывает одновременно три показателя анализа крови ЛИИ, ГПИ реагирует на тяжесть болезни в разгаре патологического процесса. В стадии реконвалесценции ЛИИ становится практически нормальным, в то же время ГПИ дает существенное повышение от нормы. В оценке тяжести патологического процесса ГПИ оказывается более информативным.

2. Парамецийный тест. Сущность метода заключается в определении токсичности крови, мочи и других сред с помощью пробы на про­стейших (Г. А. Пафомов и др., 1980). Метод основан на установлении срока гибели парамеций при добавлении исследуемой среды в каплю жидкости, содержащую этих простейших.

Для анализа используют чистую линию Paramecium caudatum, которую выращивают в небольших стеклянных сосудах в настое сена в кипя­ченой воде. Оптимальная температура для их жизни и размножения 20-23С. Этот настой является буферным раствором, наиболее благоприятным для жизни парамеций и имеет рН 7,2 - 7,4.

Методика. На предметное стекло с лункой в центре наносят 0,01 мл настоя парамеций, к которому добавляют 0,02 мл плазмы больного и помещают его под объектив микроскопа. Под малым увеличением визуально прослеживают подвижность, поведение находящихся в поле зрения 3-5 парамеций, фиксируется время полной их остановки и гибели.

Токсичность плазмы определяет время жизни парамеций. В плазме крови здорового человека срок жизни парамеций составляет 18-22 мин. Чем более выражен уровень интоксикации, тем раньше наступает гибель парамеций.

Метод не лишен недостатков. Во всех опытах и в пределах одного исследования следует соблюдать полную тождественность в отношении све­та, температуры, числа особей парамеций, состояния и возраста культуры.

Для повышения точности парамецийного теста необходимо выполнить несколько исследований одной пробы крови, что увеличивает вре­мя анализа. Широкому применению метода препятствует недостаточная информативность из-за субъективности, высокой чувствительности микроорганизмов к условиям внешней среды, а также из-за недостаточ­ной чувствительности к незначительным колебаниям токсичности.

2. При развитии интоксикационного синдрома при различных метаболических процессах, гипертермии при инфекционном процессе, краш-синдроме, ожоговой болезни, диабете и других состояниях большое значение приобретает оценка уровня остаточных анионов, объединяющих аминокислоты-пировиноградную, β-оксимаслянную, молочную и другие кислоты. При патологических состояниях наряду с остаточными анионами значительно возрастают продукты катаболизма, различные полипептиды, олигопептиды, то есть вещества низкой и средней молекулярной массы. Эти продукты обладают, как правило, биологической активностью и, в свою очередь, могут явиться пусковыми в целом ряде патофизиологических механизмов, таких как активация системы свертывания крови, развития ДВС – синдрома и др. Указанные вещества обладают осмотической активностью, то есть накопление их в крови сопровождается увеличением осмолярности крови.

Было обнаружено, что осмолярность определяемая криоскопическим методом превышает на какую-то величину значение осмолярности, рассчитанное на основании определения концентрации натрия, глюкозы и мочевины. По этой разнице фактической и расчетной осмолярности, так называемой дискриминанте осмолярности (дОсм), можно оценивать степень токсемии, ориентироваться в прогнозе больного.

Определение дОсм, для оценки тяжести состояния больных, находящихся на лечении в отделении реанимации применяем с 2000 года. Осмолярность криоскопическим методом определяем на осмометре ОМКА-1Ц-01, для определения расчетной величины осмолярности применяем формулу Дорварта.

Осмолярность (мосм/л) = 1,86 х концентрация натрия + концентрация глюкозы (ммоль/л) + концентрация азота мочевины (ммоль/л).

В первоначальной формуле имеется еще свободный член, равный 9. Он отражает сумму активных осмотических веществ, которые в обычной клинической практике не учитываются. По сути дела этот свободный член отражает «нормальную» дОсм (В.Г. Амчеславский и др., 1984). В дальнейшем сам автор исключил из уравнения свободный член, так как в патологических условиях он входит в суммарную величину дОсм.

Дискриминанта осмолярности более тесно, чем осмолярность крови, коррелирует с клиническим состоянием больных и прогнозом заболевания. По формуле Дорварта в оптимальных условиях этот показатель равен примерно 20 мосм/л. По мере нарастания дОсм увеличивается и летальность.

Целесообразно использовать дОсм в комплексной оценке состояния больных, требующих интенсивной терапии, особенно у больных с нарушениями водно-электролитного обмена, нарушениями функций печени и почек.

2. В практической медицине в картине микробной ЭИ существенное значение придается белкам острой фазы, активность которых возрастает при остром воспалении или активации хронического воспаления. При распространении микробов или продуктов их жизнедеятельности за пределы очага специфичным и достаточно простым методом считается количественное определение С-реактивного белка (СРБ) с помощью турбидиметрии, нефелометрии, иммуноферментного анализа, радиальной иммунодиффузии.

СРБ является высокочувствительным, но неспецифическим маркером воспаления и повреждения. Причинами увеличения СРБ в крови являются: острое воспаление (бактериального генеза) и некроз тканей (острый инфаркт миокарда), оперативное вмешательство (острый период), травма, неадекватная антибиотикотерапия. Этот показатель успешно используют как для скрининга развития острого воспаления, особенно после травм, ожогов, операций, так и для контроля эффективности терапии. Нормальная концентрация СРБ составляет 5-16 мг/л, тогда как при наличии активного очага микробного воспаления с избыточной медиаторной нагрузкой на организм (тяжелая пневмония, сепсис и др.) его концентрация может достигать 200 мг/л и выше. При неосложненном раневой инфекцией или пневмонией течении послеоперационного периода, концентрация СРБ достигает максимума, но возвращается к нормальному уровню к 3-5 суткам. Более высокие показатели и отсутствие положительной динамики в виде быстрого разрешения острого подъема СРБ свидетельствует о развитии инфекционного эндотоксикоза. Тест определения СРБ, может быть использован в отделении реанимации и интенсивной терапии для оценки эффективности антибиотикотерапии.

Концентрация СРБ в сыворотке более 200 мг/л в течении 7-10 дней и более, чаще всего характеризует неблагоприятный исход микробного воспаления.

7. Универсальными маркерами ЭИ считают средне-молекулярные пептиды (молекулы средней массы - МСМ) - вещества массой от 500 до 5000 Дальтон. По своей природе МСМ относят к белковым токсинам с высоким содержанием дикарбоновых и низким -ароматических - кислот (В.П. Шано, 1993). В 80 % МСМ - это белки и продукты их нарушенного метаболизма, в т.ч. и белков крови (фибриногена, альбумина, тромбина), в результате чего образуются продукты высокой функциональной активности (А.Л. Костюченко и др., 1997).

Молекулы средней массы действуют как вторичные эндотоксины, вызывая расстройство различных физиологических процессов. Эти свойства проявляются при концентрациях МСМ, превышающих физиологи­ческие. Повышение уровня МСМ в крови обусловлено нарушением их элиминации из организма, усилением образования в тканях, либо соче­танием обоих механизмов. МСМ оказывают прямое токсическое дей­ствие на метаболизм клетки, в частности на процессы транспорта ве­ществ через клеточную мембрану, ингибирующее действие на актив­ность некоторых ферментов и влияют на состояние клеточного иммуни­тета (С.П. Свиридова и др., 1987).

Данные литературы и наш опыт показывают, что исследование в динамике уровня МСМ является важным показателем оценки степени интоксикации и эффективности проводимого лечения.

Установлено, что уровень МСМ в крови больных в критическом состо­янии может изменяться в достаточно широком диапазоне, он отражает тяжесть состояния, хотя и не всегда коррелирует с рядом клинических и лабораторных показателей (Н.Д. Беляков и др., 1987).

Появление МСМ в высоких концентрациях обнаружено у больных с различ­ными видами эндотоксикоза, таких как: перитонит, сепсис, гнойно-воспали­тельные и анаэробные поражения мягких тканей, остеомиелит, воспалитель­ные заболевания органов грудной полости, средостения, брюшной полости, забрюшинного пространства, острая и хроническая почечная недостаточность, печеночно-почечная недостаточность. Отмечено достоверное повышение уровня МСМ у больных с гнойно-воспалительными осложнениями при хи­рургическом лечении патологии печени и поджелудочной железы (Б.И. Альперович и др., 1992), ЛОР-органов (С.А. Шишкин и др., 1991). Повышение уровня МСМ имеет значение для оценки тяжести состояния реанимационных больных (Н.И. Габриэлян и др., 1985), является ранним биохимическим мар­кером развития эндогенной интоксикации у нейро-реанимационных больных (А.П. Парфенов и др., 1997). Показана роль повышенного содержания МСМ в развитии постреанимационной болезни, ожоговой токсемии. Определение уровня МСМ - объективный тест в оценке степени эндогенной интоксикации у онкологических больных, как до операции, так и в раннем послеоперацион­ном периоде (С.П. Свиридова и др., 1987). Достоверное увеличение уровня среднемолекулярных пептидов отмечается в крови больных диффузным ток­сическим зобом (В.В. Янголенко и др., 1991). По данным И.В. Гущина и др. (1990), при поздних токсикозах беременных наблюдалось отчетливое повы­шение всех показателей токсичности крови. При этом уровень МСМ превы­шал аналогичный показатель в контрольной группе на 44%, продолжительность жизни парамеций сокращалась на 24,3%.

Наиболее точно МСМ можно определить методами гель-хроматографии на носителях методами жидкостной и газовой хроматографии, масс-спектрометрии или ультрафильтрации. Однако, они требуют или дорого­стоящего оборудования и расходных материалов, или трудоемки, в связи с чем не могут быть широко использованы.

Более прост и доступен, вследствие чего широко применяется в клинической практике, спектрофотометрический метод определения МСМ по Н.И. Габриэлян.

Общие правила забора материала (Е. Я. Малахова, 1995).

При взятии крови на исследование следует придерживаться общепринятых правил (натощак, спустя 10-12 часов после еды, в спокойной обстановке, это, однако, не относится к реанимационным больным). Кровь должна быть взята по возможности быстро, самотеком. Если при тонких венах забор крови затянулся и жгут наложен на конечность более 15 мин, то следует отменить неудачную попытку (показатель будет завышен вследствие локального изменения метаболизма) и после 15-20 минутно­го перерыва попытаться взять кровь из вены на другой конечности.

Методика. Сыворотку обрабатывают 10% раствором трихлоруксусной кислоты. Соотношение сыворотки и кислоты 1:0,5. Осветление достигается центрифугированием в течение 30 мин при скорости 3000 об./ мин. К 0,5 мл надосадочной жидкости добавляют 4,5 мл дистиллята. Измерение производят на спектрофотометре СФ-46 (СФ-26) в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм. За норму принимается величина 0,24 усл. ед.

7. Для интегральной характеристики компонентов средней массы определяется коэффициент (индекс) распределения МСМ - Кр (Н.И. Габриэлян и др., 1988; А.Л. Парфенов и др., 1997), который определяется по формуле:

опт. пл. 280

опт. пл. 254

Кр =

где: опт. пл. 280 - экстинция при 280 нм,

опт. пл. 254 - экстинция при 254 нм.

В плазме доноров Кр равен 1,4±0,20 (Н.И. Габриэлян и др., 1988). Динамика изменений коэффициента распределения имеет направлен­ность, противоположную уровню МСМ. Гнойно-воспалительные процессы сопровождаются снижением Кр, по мере разрешения воспалительного процесса наблюдается нормализация коэффициента распределения.

Во всех группах больных с различными патологическими процесса­ми среднее содержание МСМ в плазме крови, выздоровевших пациен­тов было ниже, чем у умерших. По мнению Н.А. Белякова и др. (1987), это можно рассматривать как свидетельство того, что концентрация МСМ в крови больных связана с тяжестью состояния.

Плохим прогностическим признаком является рост уровня МСМ до 0,8-1,0 усл. ед. Стойкое увеличение показателя до предельно высоких значений, как правило, соответствует развитию терминальных состояний.

Эффективность специфической и детоксикационной терапии отражается на величине МСМ. Снижение МСМ наблюдается при проведении ВЛОК, после проведения экстракорпоральной детоксикации (гемосорбция, плазмаферез). Адекватная инфузионная терапия также способ­ствует снижению уровня МСМ. Уменьшение концентрации МСМ в кро­ви сопровождается отчетливым снижением клинических проявлений эндотоксикоза. При неэффективности проводимой терапии, развитии осложнений (пневмонии, непроходимости, перитонита, межкишечных абсцессов и др.) отмечается увеличение концентрации молекул средней массы. При этом увеличение уровня МСМ наблюдается раньше появле­ния клинических признаков осложнения.

Определение МСМ при гнойно-воспалительных процессах, септических состояниях, лечении реанимационных больных целесообразно. Ме­тод позволяет наряду с традиционными клинико-лабораторными пока­зателями проводить динамическое определение ЭИ. Это позволяет индивидуально подходить к состоянию больного, объективно оценивать эффективность проводимой терапии и при необ­ходимости коррегировать ее.

Оценка степени эндотоксикоза осуществляется на основе анализа комплекса клинических проявлений, биохимических показателей гомеостаза и маркеров интоксикационного синдрома. В качестве примера приводим адаптированную к условиям нашей клиники классификацию эндогенной интоксикации при распространенном перитоните (Ф.С. Жижин с соавт., 1999) в основу которой положены классификации В. К. Гостищева с соавт. (1992) и Б. К. Шуркалина с соавт. (1993) (Таблица 4).

Таблица 4