14.8 Крапивница и ангиоэдема

Крапивница — четко очерченный процесс в коже в виде зудя-

щих папул или пузырей размером от нескольких миллиметров

до нескольких сантиметров с эритематозом по периферии

пузырей и между ними . Крапивница развивается быстро пос-

ле этиологического воздействия . Острая крапивница самораз

решается в течение нескольких часов. Встречается рекуррент-

ная хроническая крапивница.

Ангиоэдема — отек подкожных и субмукозных тканей, пре-

имущественно в области головы, шеи, ладоней рук, подошв

стоп и половых органов. В 45 % случаев ангиоэдема сочетает-

ся с крапивницей, так как они имеют общий патогенез.

Крапивница и ангиоэдема в той или иной форме поража-

ют не менее 15—25 % всех людей.

Крапивница и ангиоэдема представляют собой локализо-

ванные в отдельных участках дермы или в подкожных и суб-

мукозных тканях отеки и покраснения, обусловленные рас-

ширением сосудов микроциркуляции и повышением их про-

ницаемости для жидких компонентов сыворотки крови под

действием на них гистамина, гепарина и нейтральных проте-

аз, секретированных из тучных клеток. На биопсии кожи

больных хронической крапивницей в периваскулярной соеди-

нительной ткани выявляют в 10 раз больше тучных клеток и

в 4 раза больше Т-лимфоцитов, чем в норме. В случаях ост-

рой крапивницы клеточного периваскулярного инфильтрата

нет. Вероятно, фактором, предрасполагающим к крапивнице,

является дефицит биохимических механизмов распада гиста-

мина в межклеточной соединительной ткани (клиренс гиста-

мина).

Выброс гистамина из тучных клеток при крапивнице так-

же может зависеть от «аллергена-IgE-FcfRI», но может зави-

сеть и от любых других факторов, способных вызвать дегра-

нуляцию тучных клеток (см. табл. 14.1).

Более 70 % всех случаев крапивницы являются хронически-

ми или рекуррентными. Большинство же случаев хронической

крапивницы — не истинная аллергия, т.е. не зависят от ка-

ких-либо аллергенов. Как уже отмечалось, в большинстве слу-

чаев хронической крапивницы дегрануляцию тучных клеток

вызывают аутоантитела к рецептору FceRI . При отсутствии

специальных методов лабораторного выявления таких аутоан-

тител свидетельством их присутствия в крови больного мо-

жет быть появление пузырей и покраснения кожи при инт-

радермальном введении небольших количеств собственной

сыворотки больного.

У 20—30 % больных с хронической крапивницей имеется

и васкулит. В таких случаях кожные симптомы могут держать-

ся не менее 24 ч, обычно 3—7 сут. Зуд может быть, но уме-

ренный, превалирует чувство потепления или жжения в оча-

гах. После исчезновения проявлений крапивницы как таковой

на ее месте остаются синяки или окрашенные пятна. У 70 %

таких пациентов имеются также симптомы артралгии и арт-

рита, а также возможны боли в животе, тошнота, общая

слабость или даже лихорадка. СОЭ обычно повышена и опре-

деляется С-реактивный протеин.

Этиологическим фактором рекуррентной ангиоэдемы без кра-

пивницы (наследственный ангионевротический отек) может

быть генетический дефект компонента системы комплемен -

та — С1-ингибитора . Нормальные концентрации С1-ингиби-

тора в сыворотке составляют 18—22 мг/л. С1-Ингибитор яв -

ляется ингибитором сериновых протеаз , причем не только

компонентов комплемента Cl r и Cl s (для них он единствен-

ный ингибитор) , но также кининовой системы и фибрино -

лиза (факторов ХПа, XHf). При дефиците С1-ингибитора по -

вышены активность системы комплемента в целом , а также

продукция вазоактивного брадикинина . Именно брадикинин и

ответствен за незудящую (гистамина нет) ангиоэдему . Для

профилактики и поддерживающей терапии назначают андроге-

ны , которые , как оказалось , усиливают транскрипцию и

трансляцию С1-ингибитора : danazol 400—600 мг/сут или

stanozolol 4—6 мг/сут. При острой атаке необходима замести-

тельная терапия свежезамороженной плазмой или концентра-

том С1-ингибитора. Инъекция такого концентрата показана и

перед стоматологическими манипуляциями , операциями в

области рта и гортани или перед интубацией .

Редко, но встречаются случаи ангионевротического отека,

в основе которого лежит не дефект гена С1-ингибитора, а по -

явление в организме инактивирующих анти-С1-антител. В этой

ситуации показана иммуносупрессирующая терапия.

Острая крапивница составляет около 30 % всех случаев

крапивницы и , как правило , имеет аллергическую природу,

т.е . есть специфический(е) аллерген(ы) . Различают крапивни -

цу на пищевые аллергены (чаще других аллергены яиц , мо-

лока , орехов , ракообразных) , контактные аллергены (латекс,

растительные и животные продукты) , медикаменты (пеницил-

лин , сульфаниламиды) .

Преходящая крапивница характерна для вирусных инфекций ,

вызванных, например , вирусами гепатита В и вируса Эпштей-

на — Барр .

При переливаниях крови и введении кровепродуктов (на-

пример , иммуноглобулинов) может произойти излишняя ак-

тивация системы комплемента иммунными комплексами , и

анафилатоксины С5а и СЗа вызовут дегрануляцию тучных

клеток, в том числе в микроциркуляторном русле кожи , что

проявится крапивницей . Крапивницу могут вызвать физичес-

кие факторы : сдавление , холод, перегрев , инсоляция , вибра-

ция , физические нагрузки .

Среди лекарственных веществ есть такие средства, которые

способны вызвать дегрануляцию тучных клеток напрямую, без

участия IgE-антител и соответственно лекарственную, но не

аллергическую крапивницу: аспирин , нестероидные противо-

воспалительные препараты (напроксен , индометацин и др.) ,

радиоконтрастные препараты , местные анестетики .

12 - 544

Есть компоненты пищи , способные также без участия IgE,

напрямую вызвать дегрануляцию тучных клеток. Это все те же

продукты, богатые природными салицилатами , а также кон -

серванты (двуокись серы , метабисульфит) и пищевые добав-

ки (тартразины , бензоаты и др.) . Этих продуктов следует из -

бегать всем пациентам , причем как с истинной аллергенза-

висимой аллергией , так и с псевдоаллергией . Выше приведен

краткий список нерекомендуемых продуктов .

Бывает и так называемая холинергическая, или нейрогенная,

крапивница (крапивница на нервной почве) . Высыпания чаще

образуются на туловище и конечностях , отмечается некото -

рое повышение температуры тела и потоотделения (например ,

при физических нагрузках). Папулы при такого рода крапив -

нице мелкие , окруженные интенсивным покраснением .

Л е ч е н и е . При всех формах крапивницы необходимы эли -

минация причинного агента или воздействия , диета , «не бес-

покоящая» тучные клетки , избегание перечисленных выше ле-

карств, также «беспокоящих» тучные клетки . Подбор диеты

требует большого труда от пациента , от семьи и от врача.

Если меры по подбору диеты оказались неэффективными ,

то крапивницу лечат неседативными антигистаминными пре-

паратами, как правило , антагонистами Η,-рецептора для ги-

стамина: astemizole, cetirizine , loratadine , terfenadine , telfast.

Индивидуальный ответ организма больного на разные ан -

тигистаминные препараты может быть различен , поэтому це -

лесообразно подбирать подходящий препарат . На метаболизм

в печени астемизола и терфенадина значительно влияют ан -

тибиотики типа эритромицина и кетоконазола , их совмест-

ное применение недопустимо (осложнением может стать арит-

мия сердца) .

В трудных случаях хронической крапивницы может оказать-

ся полезным doxepin — трициклический антидепрессант и

сильный блокатор Η,-рецепторов .

Также в трудных случаях к блокаторам Н.-рецепторов до -

бавляют блокаторы Н -рецепторов (ranitidine , cimetidine ,

2

famotidine) . Иногд а оказываются эффективн ы ketotifen ,

nifedipine, danazol .

14.9. Аллергические и неаллергические реакции

на медикаменты

IgE-опосредованные аллергические реакции на медикаменты

встречаются менее чем в 10 % всех случаев неблагоприятных

реакций на медикаменты . Практически все лекарства вызыва-

ют побочные эффекты , у многих — весьма серьезные , мно -

гие — просто токсичны . Среди неспециалистов-иммунологов

словосочетание «аллергия на лекарство» используют гораздо

чаще , чем есть именно аллергия , а не иной по механизму

неблагоприятный эффект . Поэтому для дифференциальной

диагностики лекарственной аллергии необходимы специаль -

ные лабораторные исследования на наличие иммунных меха-

низмов в патогенезе патологического процесса . Не менее чем

у 30 % пациентов развиваются какие-либо отрицательные

реакции на лекарства, угрожающих жизни из них около 0,2 %.

Аллергию с механизмом I типа подозревают в случае на -

личия следующих признаков :

1) в анамнезе есть сведения о приеме данного (или пере -

крестно реагирующих) препарата в прошлом ;

2) острая атака возникает при попадании в организм ми -

нимальных доз ;

3) симптомы развиваются вскоре после приема препарата

(в пределах 30—45 мин) и по проявлениям похожи на аллер-

гию немедленного типа любой этиологии (на пищевые анти -

гены, укусы насекомых) .

Кожные прик-тесты или их аналог in vitro (определение

специфического IgE) могут быть информативны , как пока -

зывает практика , только в отношении следующих препаратов :

пенициллина, цефалоспорина , противотуберкулезных средств,

квинидина, инсулинов , антиконвульсантов , мышечных релак-

сантов, местных анестетиков . Диагностическое значение име -

ет определение триптазы тучных клеток в сыворотке крови .

Тест на высвобождение гистамина практического диагности -

ческого значения в данном случае не имеет .

Если результаты лабораторных методов не дают четкого

ответа, а какой-то препарат под подозрением , но есть серь-

езные клинические показания для его применения , то тера-

певтическую дозу не следует вводить одномоментно : препа-

рат начинают вводить минимальными дозами с интервалами

20—30 мин и , если не возникает осложнений , «добираются»

до терапевтической дозы .

Иммуноопосредованные реакции чаще всего встречаются в

отношении следующих медикаментов : пенициллина , сульфон-

амидов, тиазидов , цефалоспоринов , противотуберкулезных

средств, мышечных релаксантов , противосудорожных средств,

тиопентала , квинидина . Эти препараты способны связываться

с белками сыворотки или поверхности клеток и выступать в

роли гаптенов . В качестве полных антигенов иммунная систе-

ма способна распознавать такие препараты , как гормоны и

ферменты (инсулин , АКТГ , химопапаин и др.) . Антибиотики

из группы β-лактамов вызывают 40—50 % всех случаев не -

благоприятных реакций , аспирин и нестероидные противовос-

палительные препараты (ингибиторы циклооксигеназы) —

17—27 %, психотропные препараты — 10—12 %.

Частый и беспорядочный прием препарата располагает к

развитию на него IgE-ответа.

Существенный клинический факт состоит в том, что на-

личие вирусных инфекций является сильнодействующим ко -

фактором для развития тяжелых реакций на лекарства. Напри-

мер, если обычно в ответ на ампициллин макулопапулезная

сыпь развивается примерно у 5 % пациентов , то у пациентов

с инфекцией вирусом Эпштейна — Барр — в 70—100 % слу-

чаев . При введении пенициллина иммунологические реакции

разного рода возникают примерно в 8 % случаев, но у ин -

фицированных вирусом Эпштейна — Барр в 100 % случаев

появляется как минимум макулопапулезная сыпь . Аналогично,

если обычно на триметоприм-сульфонамиды кожные реакции

возникают у 3 % пациентов , то у ВИЧ-инфицированных на

бессимптомной стадии — в 12 % и больных СПИД — в 30—

70%.

IgE-опосредованные анафилактические реакции развивают-

ся чаще всего в ответ на антибиотики из группы β-лактамов ,

блокаторы нервно-мышечной передачи , а также , что ожида-

емо, на продукты крови .

Анафилактоидные реакции без участия IgE , но зависящие

от выброса медиаторов из тучных клеток и базофилов в ре-

зультате иного воздействия (а именно , прямого воздействия

лекарственного препарата) развиваются в ответ на аспирин ,

нестероидные противовоспалительные средства, радиоконтра-

стные препараты . Кроме того , некоторые препараты крови

(например, иммуноглобулины) при введении в кровь боль-

ного способны активировать систему комплемента , и образу-

ющиеся анафилатоксины С5а и СЗа, как известно , могут вы -

звать дегрануляцию тучных клеток .

У некоторых больных образуется значительное количество

IgG-антител к пенициллину , который способен сорбировать-

ся на эритроцитах. В этой ситуации при введении больших доз

пенициллина может развиться острая гемолитическая анемия .

III тип повреждающих реакций по Джеллу и Кумбсу —

образование иммунных комплексов — если развивается , то

через 1—3 нед от начала приема лекарства . Проявляется сим-

птомами лихорадки , общей слабости , крапивницы , артралгии.

Реакции такого рода бывают на ксеногенные сыворотки , ан -

тибиотики из группы /?-лактамов, сульфонамиды , стрептоми-

цин , тиоурацил , гидантоин , аминосалициловую кислоту .

Органоспецифическая манифестация неблагоприятных реак-

ций на медикаменты. Кожа. Наиболее частые проявления на

коже реакции организма на медикаменты типа Д-лактамов,

сульфонамидов, антиконвульсантов выглядят как макулопапу-

лезная сыпь , эритематоз или кореподобная сыпь . Но бывают

и более травматичные проявления : erythema multiforme, экс -

фолиативный дерматит , везикулярная (в том числе крупно-

волдырная) сыпь ; фотосенсибилизация . Зуд и крапивница с

ангиоэдемой нередко развиваются не по иммунологическим

механизмам, а в результате прямой дегрануляции тучных кле-

ток под действием медикамента (аспирин , нестероидные про -

тивовоспалительные) .

Редко вслед за erythema multiforme патологический процесс

в коже прогрессирует в сторону генерализации , в него вов-

лекаются слизистые оболочки — развивается фебрильный сли-

зисто-кожный (mucocutaneous) синдром , называемый синдро -

мом Стивенса — Джонсона (Stevens — Johnson) . Кроме зна -

чительно выраженной erythema multiforme на коже и слизис -

тых оболочках , развиваются лихорадка и явления общей ин -

токсикации . В наиболее тяжелых случаях, которые названы

синдромом Лайела (Lyell), патологический процесс охватывает

кожный покров тотально , слизистые оболочки глаз, генита-

лий , развивается эпидермальный некролиз , эпидермис отсла-

ивается и сбрасывается . В среднем при синдроме Лайела ле -

тальность составляет до 35 % (рис . 14.1). Чаще других указан-

ные проявления вызывают сульфонамиды , триметоприм-суль-

фаметоксазол, барбитураты, фенитоин , аспирин , нестероид-

ные противовоспалительные средства. Иммунопатогенез мало

изучен. Как правило , описанные клинические симптомы раз -

виваются через 1—3 нед от начала приема препарата . В био-

псийном материале из очагов поражения кожи находят в

повышенном количестве CD8 + Т-лимфоциты .

Л е ч е н и е проводят в режиме реанимации . Защитить об-

наженную дерму от инфекции удается в условиях стерильных

палаток (типа противоожоговых) и с помощью интенсивной

противомикробной медикаментозной терапии . Вводят большие

объемы кровезаменителей , глюкокортикоиды . Чрезвычайно

важны местное противовоспалительное и эпителизирующее

лечение кожи и слизистых оболочек , профилактика их сра-

щения.

Д и ф ф е р е н ц и а л ь н ы й д и а г н о з приходится прово-

дить с буллезной формой пемфигоида , герпетиформным дер-

матитом, генерализованным герпесом кожи и слизистых обо-

лочек , генерализованными васкулитами , пустулезной формой

псориаза.

Легкие. Из реакций легких на медикаменты наиболее изве-

стна реакция на нитрофурантоин , выражающаяся сначала в

виде интерстициальных инфильтратов , которые затем могут

прогрессировать в пульмонарный фиброз . Сходные осложне-

ния связаны с приемом блеомицина , фенитоина , метотрек-

сата.

Печень. Осложнения со стороны печени характерны при

приеме эстрогенов , хлорпромазина , фенитоина , галотана ,

сульфонамидов, ацетоаминофена .

Кровь. Гемолитическая анемия встречается в связи с при -

емом пенициллина , квинина (quinine) , квинидина (quinidine) ,

нитрофурантоина (nitrofurantoin) . Тромбоцитопения возможна

А . Острая стадия. Синдром Лайела, или острый тотальный эпидермальный

некролиз , развился в ответ на введение в организм терапевтических доз

нестероидного противовоспалительного препарата пиразолонового ряда. Как

правило, патологический процесс проявляется через 1—3 нед от начала приема

препарата. Первым симптомом неблагополучия бывает erythema multiforme. Если

процесс затрагивает слизистые оболочки, то это состояние называют синдромом

Стивенса — Джонсона . Вероятность быстрого прогрессирования его в тоталь-

ный острый эпидермальный некролиз велика . Дифференциальный диагноз до-

статочно сложен и его необходим о проводит ь по крайне й мере с

генерализованной герпетической инфекцией кожи и слизистых оболочек, бул-

при приеме квинина , квинидина , седормида (sedormid) . Ме -

ханизм известен : препараты или их дериваты сорбируются на

поверхности клеток , в ответ на них , как на гаптены , орга-

низм вырабатывает антитела , которые связываются с антиге-

ном на поверхности клеток , активируют комплемент и фаго-

цитоз, что в свою очередь разрушает клетки .

Рассмотрим отдельные препараты .

Пенициллин. Реальная частота иммунологических реакций на

пенициллин неизвестна , предположительно около 8 %, но

при наличии инфекции , вызванной вирусом Эпштейна —

Барр, она составляет 100 % . Клиническая манифестация мо -

жет проявляться (в порядке убывания частоты) : сыпь на коже,

лихорадка , бронхоспазм , васкулиты , эксфолиативные дерма-

титы , синдром Стивенса — Джонсона , анафилаксия . Если

реакции проявляются в первые 3 дня от начала приема пре-

парата, то это чаще всего анафилаксия , крапивница , ангио-

эдема, бронхоспазм . В более поздние сроки отмечаются гемо-

литическая анемия , нейтропения . Анафилаксия развивается в

0,04% случаев, летальность составляет 0,00 1 %. Выявляемость

IgE-сенсибилизации к пенициллину не превышает 80 %. Если

у человека аллергия на пенициллин , то вероятность реакций

на другие антибиотики у него на порядок выше , чем в сред-

нем в популяции . С течением лет человек может перестать

болеть аллергией на пенициллин . Возможна десенсибилизация

методом специфической иммунотерапии .

Ампициллин и амоксициллин. Макулопапулезная сыпь на коже

в связи с приемом этих препаратов обычно появляется толь-

ко при инфекции , вызванной вирусом Эпштейна — Барр или

цитомегаловирусом, а также у больных хроническим лимфо -

лейкозом . Как правило , IgE-антител нет даже в тех случаях,

когда кожные проявления напоминают крапивницу . Сыпь дер-

жится около 1 нед .

Цефалоспорин и другие антибиотики группы β-лактамов.

Перекрестная реактивность препаратов этой группы с пени -

циллином составляет 10—50 %. Наименее реактогенны новые

препараты этой группы — карбапенем (carbapenem) и моно -

бактам (monobactam) .

Сульфонамиды вызывают реакции в виде макулопапулезной

сыпи, иногда сопровождающейся лихорадкой примерно у 3 %

леэной формой пемфигоида , генерализованными васкулитами, пустулезной

формой псориаза . Лечение возможно , но требует специально оборудованного

стационара со стерильными палатками , аппаратами искусственной вентиля-

ции легких , оборудованием и медикаментами для интенсивной терапии , а

также специально подготовленного персонала. Б. Тот же пациент после лечения .

пациентов, при наличии ВИЧ-инфекции — у 30 % или боль-

ше в зависимости от стадии инфекции . Перекрестная реактив-

ность противомикробных сульфонамидов ожидаема с препа-

ратами той же природы , но иного назначения — с диурети-

ками, сахаропонижающими средствами , диаксозидом .

Стрептокиназа вызывает аллергические реакции у 17 %

больных. Для предварительной оценки риска рекомендуется

проведение кожной пробы .

Химопапаин применяют в составе растворов для контакт-

ных линз , добавляют в пиво , используют для смягчения мяса

при изготовлении мясных изделий. Анафилактические реакции

возникают у 1 % пациентов , которым назначают химопапаин

в медицинских целях . Рекомендуется проведение кожных тес-

тов или определения IgE in vitro.

Инсулин может вызывать образование против себя IgG- и

IgE-антител. Для диагностики аллергического компонента па-

тогенеза тех или иных неблагоприятных реакций у реципиен -

тов инсулинов показаны кожные тесты и определение IgE/

IgG in vitro .

Радиоконтрастные вещества вызывают анафилактоидные

реакции примерно у 2 % пациентов. IgE-антитела к ним не оп-

ределяются. Однако даже при умеренно выраженной клиничес-

кой симптоматике возможен летальный исход. Поскольку пред-

варительные анализы на чувствительность не разработаны, пе-

ред применением этих средств для профилактики рекоменду-

ется дать пациенту антигистаминные препараты и стероиды.

Местные анестетики в большинстве случаев вызывают ток-

сические или вазовагальные реакции и менее чем в 1 % слу-

чаев иммунные реакции , которые проявляются в виде дерма-

тита, крапивницы , ангиоэдемы или даже анафилаксии . Диаг-

ностический смысл может иметь предварительное тестирова-

ние на коже (только надо предусмотреть, чтобы в препарате

не содержался адреналин) или определение IgE in vitro.

При общей анестезии крапивница , бронхоспазм , тахикар-

дия , гипотензия и коллапс как реакция на наркотизирующие

препараты или миорелаксанты (suxamethnium, d-tubocurarine,

gallamine, thiopental , amytal sodium , opiates) отмечаются край -

не редко (1:10 000), но с летальностью 4—6 %. У чувстви-

тельных пациентов рекомендуется перед общим наркозом

поставить кожные пробы или провести анализ на специфи -

ческие IgE .

Кратко подытожим алгоритм терапии аллергических болез-

ней.

• Дифференциальная диагностика аллергического патоге-

неза заболевания : анамнез , поиск аллергена(ов) мето-

дами лабораторной диагностики (определение IgE in