Причины и этапы становления опухолей

У человека от действия канцерогена до появления злокачественной опухоли проходит 20-30 лет. В данном случае важны не только изменения в структуре генома, но и создание внутриклеточных и межклеточных условий, при которых злокачественность может проявиться.

Показано, что индукция злокачественного роста канцерогенами включает два этапа:

1. Инициация действия онкогенов;

индукторами рака могут быть физические мутагены (радиация, УФ), химические мутагены, пища с большим количеством углеводов и небольшим количеством белка, недостаточная по витамину С.

2. вторичные процессы: изменение стадии дифференцировки, воздействие на иРНК и белки, что нарушает нормальную регуляцию генов и ведет к усилению функционирования онкогенов;

Можно выделить два основных направления трансформации клеток в раковые:

1. активация протоонкогена в онкоген;

2. изменение нуклеотидной последовательности в протоонкогене, что переводит его в онкоген.

Пути трансформации:

1. генные мутации; (замена нуклеотида- УФ индуцирует в ДНК образование димеров тимина); в случае саркомы мочевого пузыря превращение протоонкогена в онкоген связано с мутацией в одном нуклеотиде, которая вызывает вставку одной неверной аминокислоты в белке. Многочисленные мутации могут не вызывать рак, но мутации в определенных кодонах ведут к злокачественным преобразованиям;

2. перемещение мобильных элементов; активный промотор перемещенный с мобильным элементом может превратить протоонкоген в онкоген;

3. Хромосомные мутации (транслокации, делеции, инсерции);

Хронический миелоидный лейкоз отличается от других лейкозов наличием в белых кровяных клетках генетической аномалии, называемой филадельфийской хромосомой. Изменения, приводящие к образованию этой хромосомы, которая «вызывает» хронический миелоидный лейкоз, были предметом интенсивных исследований. В 1960 г. два врача, изучавшие хромосомы раковых клеток, обратили внимание на то, что в злокачественных клетках пациентов с ХМЛ одна из хромосом короче, чем такая же хромосома в нормальных клетках. Они назвали эту укороченную хромосому филадельфийской, так как это открытие было сделано в Медицинской школе Пенсильванского университета, находящегося в г. Филадельфия, США.

Установлено, что филадельфийская хромосома представляет собой измененную хромосому 22. В медицинской литературе филадельфийскую хромосому нередко называют Ph-хромосомой (рис.). Дальнейшие исследования позволили установить, что у пациентов с ХМЛ аномальны две хромосомы - практически всегда это 9-я и 22-я. В клетках крови и костного мозга пациентов с хроническим миелоидным лейкозом происходит разрыв хромосом 9 и 22, и части этих хромосом сливаются друг с другом. Оторвавшийся фрагмент хромосомы 9 прикрепляется к оборванному концу хромосомы 22, а оторвавшийся фрагмент хромосомы 22 - к оборванному концу хромосомы 9. Этот аномальный обмен частями хромосом называется транслокацией. Такая транслокация фрагментов хромосом происходит только в стволовых клетках и в клетках крови, образовавшихся из таких стволовых клеток. В клетках других тканей хромосомы нормальны. В верхней горизонтальной рамке схематически показано образование мутантного гена (онкогена), вызванного транслокацией между генами хромосомы 9 (ABL) и хромосомы 22 (BCR). В клетке этот ген транскрибируется в комплементарную мутантную информационную РНК(средняя рамка). Информационная РНК-это матрица для образования мутантного белка - фермента тирозинкиназы (нижняя рамка). Этот фермент действует нескоординированным образом и запускает клеточные сигналы, которые заставляют стволовую клетку вести себя нерегулируемым (лейкозным) образом, в результате чего образуется слишком много белых кровяных клеток, которые живут слишком долго. Это приводит к таким клиническим проявлениям ХМЛ, как чрезмерное количество белых кровяных клеток и недостаточное количество красных кровяных клеток (эритроцитов). Иматиниб (Гливек) связывается с мутантным белком и блокирует его действие. Такое специфическое действие лекарства называют целенаправленной молекулярной терапией, поскольку Гливек действует именно на тот белок, который вызывает лейкоз.

В случае обмена между 8 и 14 хромосомами при лимфоме Буркитта 8-я хромосома разрывается между генами иммуноглобулина С и V, в результате чего возникают условия для активации транскрипции протоонкогена и его превращении в онкоген.

4. внедрение вируса, который вызывает мутации гена, рекомбинации, хромосомные перестройки. Условия внедрения вируса: наличие однонитевой ДНК ( во время репликации или транскрипции).

Транскрипция происходит длительное время в дифференцированной клетке, так как в определенных дифференцированных клетках активно транскрибируются лишь определенные группы генов, то индукция рака происходит только на определенной стадии дифференцировки и определенными вирусами. Например: вирусы лейкемии индуцируют рак только в клетках кроветворения на определенных стадиях развития. Внедрение провируса рядом в протоонкогеном вызывает активацию последнего и превращение его в онкоген.

В ряде случаев внедренный в молекулу ДНК хозяина вирус может привести к изменению нуклеотидной последовательности ДНК в протоонкогене, что приведет к

к изменению его в онкоген.

В других случаях вирус может не встраиваться в геном хозяина и вести себя как мутаген, вызывая перестройки хромосом, рекомбинации, генные мутации.

Онкогенные вирусы, имеющие геном в виде РНК, получили название ретровирусов.

Онкогены ретровирусов не содержат интронов. В то время как протоонкогены, как и многие другие гены эукариот содержат как интроны, так и экзоны.

Вирусные гены очень активны благодаря наличию эффективно работающим промоторам.

Из всех генов вируса обычно только один нужен для превращения клетки в опухолевую. У вирусов в процессе цикла развития происходит захват гена хозяина и этот ген выступает в роли онкогена.

Онкоген src приносится вирусом в клетки животных и человека. Белок, кодируемый этим онкогеном трансформирует нормальную клетку в раковую, и представляет собой протеинкиназу. В отличие от других протеинкиназ, которые переносят фосфат на аминокислоты треонин, серин или гистидин, белок Src влияет на тирозин.

Онкогенные вирусы имеют неонкогенные аналоги. Сам онкоген вирусу не нужен. Вирусы, находясь в злокачественных клетках могут включать в свой состав онкоген. Так ретровирус FeLV, приобретший онкоген myc, может «горизонтально», т.е. путем трансдукции вызывать болезнь у здоровых животных. Oppermann и соавт. обнаружили в нормальных клетках животных белок аналогичный Src , которому соответствует протоонкоген в геноме животного. Вирус при выходе из нормальной клетки захватывает последовательность ДНК, преобразуя протоонкоген в онкоген, и приобретает способность трансформировать нормальную клетку в раковую при заражении другого животного.

Обнаружено пять механизмов превращения протоонкогенов в онкоген: