Полисахаридные медиаторы.

Полисахаридные медиаторы воспаления - это гликозаминогликаны (гепарин, хондроитинсульфаты, гепаран-сульфат, дерматан-сульфат). Они вырабатываются многими клетками: фибробластами, гладкомышечными элементами, эндотелием, макрофагами. Спектр гликозаминогликанов, синтезируемых различными клетками, отличается. Для гепарина основными продуцентами служат базофилы и мастоциты, для гепарансульфата - эндотелий и т.д. .

Большинство эффектов полисахаридных медиаторов связаны так или иначе с противовоспалительным действием.

Гепарин и, особенно, гепаран-сульфат являются сильными антикоагулянтами и антиагрегантами. Они, а также дерматан-сульфат, препятствуют тромбообразованию и фибринообразованию, способствуют фибринолизу, стимулируя выделение эндотелием активатора плазминогена. Гепаран-сульфат действует через тканевой рецептор антитромбин III, гепарин - через кофактор II (см. раздел “Тромбоз”).

Указанные гликозаминогликаны связывают гистамин, ингибируют активность факторов комплемента и снижают степень функционирования сторожевой полисистемы плазмы крови.

Хондроитин-сульфаты не обладают ингибирующим действием в отношении свёртывания и тромбообразования. Зато они более активны, чем гепариноиды, в отношении снижения сосудистой проницаемости. Гликозаминогликаны способны связывать липопротеиды, что способствует поставке в очаг воспаления холестерина, производные которого, в частности, в макрофагах, обладают значительным иммуномодулирующим действием. Связывание липопротеидов и гликозаминогликанов играет значительную роль в атерогенезе, который можно рассматривать, как вариант хронического воспаления, спровоцированного патологическими липопротеидами.

Взаимодействуя с коллагеном и адгезивными белками, гликозаминогликаны принимают участие в самосборке ткани при фиброплазии и регенерации (см. с. 329-332). Как фактор миграции эндотелиоцитов, гепарин способствует ангиогенезу.

Особенности хронического воспаления.

Острое воспаление, как аутохтонный процесс, самопроизвольно заканчивается при условии искоренения причинного агента. Однако, если возбудитель, подобно бруцеллам при мальтийской лихорадке, персистирует в тканях (или если причинный агент воспаления является неметаболизируемым, как кристаллы кремния при силикозе, инородные тела в тканях, не удаленные при обработке ран секвестры), то создаются условия для продолжения альтерации и экссудации на фоне развернувшихся пролиферативных процессов. К такому же результату процесс приходит в том случае, если он вызван атакой иммунной системы против конституционального аутоантигена, который не может быть радикально устранён (например, при системной красной волчанке).

Создающееся сочетание волнообразных острых альтеративно-экссудативных явлений и фиброплазии определяет специфику хронического воспаления (Д.Н.Маянский, 1983).

Таким образом, хроническое воспаление может протекать, как череда острых на фоне репарации ткани. Существует даже термин “острое воспаление в ходе хронического” или “подострое воспаление” для обозначения ситуации, когда продолжение действия флогогенного агента ведет к такому наслоению новых воспалений на незавершенный репаративный процесс, как это бывает, например, при хроническом калькулёзном холецистите (П.Чандрасома, К.Р.Тэйлор, 1998).

Другой вариант - “первично хроническое”, вялое течение при недостаточной интенсивности иммунного ответа и регенерации. Этому способствуют региональные нарушения лимфообращения и гемоциркуляции (например, диабетические ангиопатии, варикозная болезнь, региональная ишемия вследствие склеротических изменений в сосудах), полигиповитаминозы, голодание, дефицит микроэлементов, особенно, цинка.

Хроническое воспаление лежит в основе множества серьезных и распространенных инвалидизирующих болезней: от ревматоидного артрита и туберкулёза - до пневмокониозов и атеросклероза.

При хроническом течении воспаления отмечается ряд важных особенностей:

• Происходит мононуклеарная инфильтрация пораженных тканей лимфоцитами и макрофагами. Особенно это характерно для аутоиммунных хронических воспалений. При тироидите Хашимото щитовидная железа подвергается инфильтрации аутореактивными лимфоцитами, которые постепенно разрушают ткань железы. При многих хронических воспалениях происходит накопление и длительное активное функционирование макрофагов в очагах воспаления. Этому способствуют факторы, ингибирующие миграцию макрофагов - окисленные липиды, а также пептиды, выделяемые Т-лимфоцитами (MIF). Нейтрофильная инфильтрация не характерна для таких хронических воспалений и присутствует лишь при хроническом гнойном воспалении (остеомиелит, пиелонефрит) в виде зон, соседствующих с типичной макрофагально-лимфоцитарной реакцией. В таких случаях эти зоны могут отграничиваться в абсцессы, отличающиеся при хроническом воспалении толстой капсулой.

• Макрофаги пролиферируют на месте воспаления. Цитокины, выделяемые при макрофагально-лимфоцитарной инфильтрации, взаимно активируют эти два вида клеток, создавая порочный круг, поддерживающий существование воспаления. Важнейшую роль в этом играют лимфокины - -интерферон и интерлейкин-4, активирующие макрофаги. Последние, в свою очередь, выделяют также цитокины (фактор некроза опухолей (кахексин), интерлейкины-1 и -6), активирующие лимфоциты и другие элементы и способствующие преобразованию макрофагов в эпителиоидные клетки, а также их слиянию в гигантские многоядерные клетки, присутствие которых характерно для многих очагов хронического воспаления. Исключительная роль макрофагов при хроническом воспалении позволила Котрану, Кумару , Шёну и Роббинсу (1994) дать им еще одну образную характеристику “примадонн хронического воспаления”. В основном, макрофаги при хроническом воспалении осуществляют фагоцитоз (как правило, иммунный или, для воспалений, вызванных неантигенными инородными частицами, например, тальком - неиммунный).

• При хроническом воспалении сенсибилизированные лимфоциты располагают достаточным временем для того, чтобы претерпеть клональную пролиферацию, мигрировать в его очаг и оказать свои эффекторные иммунные воздействия. Поэтому, хотя иммунологические механизмы, принципиально, принимают участие и в любом остром воспалении, зачастую их вклад очевиден лишь при гиперергической интенсивности (см. ниже “Анафилактические реакции”) или же при наличии достаточной продолжительности процесса, что характерно для подострых и хронических воспалений. Хроническое воспаление может, вообще говоря, сопровождаться любыми иммунопатологическими реакциями и их комбинациями: иммунокомплексными (как при диффузных гломерулонефритах), цитотоксическими (как при хроническом агрессивном гепатите), анафилактическими (как при некоторых пневмомикозах), но наиболее характерно развитие гиперергических реакций замедленного типа. При персистировании антигенов в организме происходит хроническая аттракция и активация макрофагов и лимфоцитов в очагах хронического воспаления, и морфологическим эквивалентом этих процессов, характеризуемых как продуктивное хроническое воспаление, является возникновение гранулём (см. ниже соответствующий раздел главы “Аллергия”). Очень большую роль при этом играют перечисленные выше цитокины, взаимно активирующие макрофаги и лимфоциты. Известно, что антитела к фактору некроза опухолей TNF в эксперименте ингибируют образование гранулём. Возможно, именно кахексин является главным медиатором гранулёматоза - не случайно, практически, при всех хронических гранулёматозных процессах пациент существенно худеет. В центре иммунной (“эпителиоидной”) гранулёмы имеются очаг казеозного (творожистого) или гуммозного, отличающегося более твердой и тягучей “резиноподобной” консистенцией, некроза, а также продукты слияния хронически стимулированных макрофагов - гигантские многоядерные эпителиоидные клетки Пирогова - Лангханса. Для них типично периферическое расположение многочисленных ядер. Вокруг находятся стимулированные макрофаги с пенистой цитоплазмой, свидетельствующей об интенсивных секреторных процессах и, нередко, с персистирующими в них живыми возбудителями. Цитологическую картину гранулёмы дополняет перифокальное скопление активированных Т-лимфоцитов. В неинфекционных гранулёмах, вызванных персистированием неантигенного инородного материала (тальк), а также в гранулёмах, спровоцированных ГЗТ против гаптенов (бериллиоз), казеозного некроза не наблюдается. Впрочем, казеоз не характерен и для ряда инфекционных гранулём небактериальной природы (лихорадка Q, бруцеллез). В неинфекционных гранулёмах, содержащих неразрушаемые инородные частицы, также имеются многоядерные гигантские клетки, но расположение ядер в них, в отличие от эпителиоидных клеток, случайное.

• Происходит изменение структуры органов вследствие неполной регенерации, фиброплазии и некроза, которые всегда присутствуют в очагах хронического воспаления. В результате в органе могут образоваться полости, окруженные пиогенными капсулами - абсцессы, возникнуть рубцы, нарушиться органная микроархитектура, как это происходит, например, при бронхоэктатической болезни или при циррозе печени. В случае поверхностного расположения воспалительного очага возможно формирование язвы - кратерообразного дефекта, проникающего в подслизистый слой или под эпидермис и представляющего собой очаг воспаления с проявлениями фиброплазии и регенерации по краям, вплоть до очень грубых (каллёзных) структурных изменений. Подобные очаги хронического воспаления существуют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Для хронического, волнообразно протекающего воспаления характерно накопление регенератов (паннус при ревматоидном артрите, кондиломы при сифилисе, полипоз слизистых оболочек и т.п.).

СИСТЕМНЫЙ ОТВЕТ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ

Воспаление способствует перестройке системной нейроэндокринной и иммунной регуляции. Поэтому, в целостном организме оно дополняется системным ответом на повреждение, складывающимся из стресса и ответа острой фазы, переходящего в иммунный ответ и реализуемого иммунной системой.

Все эти процессы нуждаются в отдельном обсуждении.

Логика этой книги требует вначале описать ответ острой фазы или преиммунный ответ, так как он формируется немедленно вслед за повреждением и тесно связан с механизмами и участниками воспаления.