Кининовая система и нейропептиды.

Кининовая система - система убиквитарных коротких пептидных медиаторов, активируемая после прямого контакта фактора Хагемана с полианионными поверхностями.

Короткий пептид ХIIа, отщепляемый от фактора Хагемана, активирует фермент прекалликреин путем его протеолиза. Тот переходит в калликреин и расщепляет плазменный -гликопротеид-предшественник (печеночного, тромбоцитарного и макрофагального происхождения) - высокомолекулярный кининоген (ВМК) с образованием главного кинина крови - нонапептида брадикинина. ВМК содержится также в эндотелии и тучных клетках, но не доказано, что он там образуется.

Аутокаталитический механизм этого каскада заключается в том, что и ВМК и прекалликреин способны дополнительно активировать фактор Хагемана. Калликреин содержат яды многих опасных змей, например, джарараки. Именно этой южноамериканской змее мы обязаны открытием кининовой системы, поскольку бразильский патофизиолог М. Роха-э-Силва (1948) обнаружил брадикинин, изучая механизмы действия ее яда.

Аналогичные каскадные реакции приводят к появлению в тканевой жидкости декапептида каллидина (лизил-брадикинина) из тканевого предшественника каллидиногена- аналога ВМК, под действием калликреинов поджелудочной, слюнной и других желёз, почек и других органов.

Параллельно этим процессам, как уже говорилось выше, запускаются и другие компоненты сторожевой полисистемы. В частности, калликреин способствует превращению плазминогена в плазмин. Плазмин, как и трипсин, способен оказать обратное кинин-освобождающее действие на кининогены. Кинины образуются не только в крови и тканевой жидкости, но и в секрете ряда желёз, особенно, слюнных. Они входят в состав ядов, выделяемых соответствующими железами осьминога, ос, пчел, скорпионов и амфибий. Кинины - короткоживущие медиаторы (время полужизни брадикинина в плазме - 30 сек.), быстро расщепляемые карбоксипептидазой N (кининазой, содержащейся, в плазме, лейкоцитах и, особенно, в эозинофилах), а также карбоксипептидазой В, активируемой путем протеолиза. Поэтому они выступают исключительно в роли местных аутокоидов. Близкими к кининам являются некоторые нейропептиды, в частности, вещество Р и нейрокинин А. Медиаторы ренин-ангиотензиновой системы родственны кининам по принципам своей активации, структуре и спектру действия. Однако они, в основном, реализуют противоположные кининам эффекты, в частности, на сосуды и рассматриваются некоторыми авторами, как физиологические антагонисты кининовой системы (Т.С.Пасхина 1965). Интересно, что лёгочная ангиотензин-конвертаза активирует систему ангиотензинов, но разрушает кинины. Поэтому её блокада фармакологическими агентами сдвигает баланс этих систем в пользу кининов, что используется в терапии гипертензий.

Кинины в норме служат медиаторами рабочей артериальной гиперемии (см. соответствующий раздел выше), особенно, в функционирующих железах, например, слюнных. Вполне возможно, что их совокупное действие способствует поддержанию оптимального уровня общего периферического сопротивления и предохраняет от гипертензии (О.А.Гомазков, А.А.Дзизинский, 1976). При воспалении образуются значительные количества кининов. Их эффекты представлены в таблице 20:

Таблица 20. Эффекты кининовых медиаторов воспаления у человека.

Мишени	Эффекты
Эндотелий	Сильное повышение сосудистой проницаемости, намного более значительное, чем под действием гистамина.
Ноцирецепторы	Боль. Медиаторы мигрени.
Гладкомышечные клетки	Спазм (бронхи, венулы, матка, кишечник).
Артериолы	Расширение (эффект опосредован NO и простагландинами). Один из сильнейших известных вазодилятаторов.
Лейкоциты	Хемотаксис (калликреин)
Лимфоциты	Стимуляция миграции и митогенеза, усиление синтеза IgE.
Фибробласты	Стимуляция пролиферации и коллагеногенеза
Нейтрофилы	Торможение миграции (каллидин)
Мастоциты	Усиление дегрануляции
Эндотелиоциты	Усиление продукции простациклина.
Различные клетки	Стимуляция циклооксигеназы
Системная гемодинамика	Гипотензия, стимуляция сердечной деятельности и диуретическое действие.

Брадикинин в отношении большинства этих эффектов более активен, чем каллидин, а тот, в свою очередь, превосходит третий из выделенных кининов - метионил-лизил-брадикинин. В отношении системного гипотензивного эффекта соотношение активности кининов строго обратное.

Ряд эффектов кининов опосредован их действием на апудоциты диффузной эндокринной системы. Например, ингаляция брадикинина не вызывает бронхоспазма у здоровых индивидов, но провоцирует приступ у лиц, страдающих “астмой, вызванной физическими усилиями”, в патогенезе которой имеет большое значение химическая и физическая стимуляция апудоцитов подслизистого слоя бронхов, выделяющих вещество Р и другие бронхоконстрикторы.

Вещество Р, ундекапептид, в котором первые 2 аминокислоты совпадают с брадикинином, вообще, связано с кининами физиологически. Как и другие нейропептиды (полипептид, ассоциированный с геном кальцитонина, нейрокинин А, ) оно участвует в механизмах воспаления в тесной кооперации с кининами.

Нейропептиды синтезируются апудоцитами и сенсорными нейронами, которые образуют на периферии немиелинизированные нервные С-волокна. Эти чувствительные волокна образуют разветвления, пригодные для осуществления местных аксон-рефлексов, на соединительнотканных тучных клетках. С-волокна служат полимодальными ноцирецепторами. Их физические и химические раздражения, включая действие гистамина, простагландинов, простациклина и, в первую очередь, кининов - вызывают чувство боли (dolor). Нейропептиды, особенно, вещество Р, потенцируют их болевые эффекты. Аксон-рефлексы с участием нейропептидов вызывают дегрануляцию мастоцитов и освобождение из них новых порций болевых медиаторов (см. ниже “Боль и её роль”).

Субстанция Р ответственна за проведение болевого ощущения в спинной мозг. Этот эффект блокируется алкалоидом красного перца капсаицином, что объясняет обезболивающее действие перцового пластыря при радикулите. Эндорфины также блокируют Р-зависимое спинальное проведение боли.

Вещество Р может само вызывать анальгетический центральный эффект в дорсальных ядрах шва, а его протеолитические фрагменты, например тетрапептид Р_1-4 , являются гиперальгетиками. Общая напрвленность действия этого нейропептида зависит от путей его протеолиза, уровня концентрации и пермиссивного действия других регуляторов (см. ниже раздел “Боль…”).

Итак, боль как признак воспаления весьма зависит от координированного действия кининов и нейропептидов при важной роли элементов диффузной нейроэндокринной системы. Следует отметить, что боль при остром воспалении может быть выражена в разной степени - от мучительных приступов, сопровождающих массированное освобождение кининов (в форме опоясывающих болей при панкреатите или симптома “раскаленных щипцов” при подагрическом артрите суставов первого пальца стопы), и до, практически, полного отсутствия этого признака (например, при пневмонии, не вовлекающей париетальную плевру с её ноцирецепторами).

Кроме альгоэргического действия, нейропептиды, через мастоцитарные медиаторы, способны повышать проницаемость сосудов и потенцировать привлечение нейтрофилов в очаг воспаления.

Остальные компоненты сторожевой полисистемы рассматривались в главе “Тромбоз”. Это позволяет перейти к характеристике следующей химической группы медиаторов.