Проницаемость сосудов при воспалении.

Выяснение патогенеза экссудации невозможно без ответа на вопрос: “Что такое сосудистая проницаемость и как она повышается?”. Факт большей проницаемости сосудов в очагах воспаления, по сравнению с остальными областями сосудистого русла, доказывается простым и демонстративным опытом Н.Я. Кузнецовского (1925): коллоидные и другие водорастворимые краски накапливаются в воспалительных очагах после внутривенного введения животным.

Однако, представление о сущности проницаемости сосудов в патофизиологии значительно эволюционировало от простой “дырчатой порозности” к достаточно сложным цитологическим и патохимическим феноменам.

В 18-м столетии ятромеханики считали, что в сосудистой стенке имеются отверстия, диаметр которых переменчив, и через них выходят компоненты крови. Затем патологи стали придавать большое значение изменениям формы эндотелиоцитов: их округлению и набуханию, полагая, что при этом происходит увеличение межэндотелиальных щелей (Й. Арнольд, 1869). В настоящее время под сосудистой проницаемостью понимают величину, измеряемую количеством жидкости, переносимым через единицу площади сосудистой стенки, в единицу времени, при единичном трансмуральном градиенте давления. Этот коэффициент в различных тканях варьирует почти стократно - от минимальных значений в малопорозных сосудах мышц и мозга, до максимума в синусоидах печени и клубочках почек, где проницаемость обменных сосудов велика. В среднем он составляет на всё тело 6,67 мл/мин  мм Hg (А.Гайтон, 1989). Классические представления о механической основе сосудистой проницаемости сохраняют некоторое значение и поныне. Несомненно, что под воздействием медиаторов, повышающих проницаемость сосудов, происходит изменение формы эндотелиоцитов, образование складчатости их плазматических мембран и расширение промежутков между ними. Г. Майно и соавторы показали, что именно таким образом могут действовать все наиболее сильные медиаторы отека, включая гистамин, серотонин, кинины и факторы комплемента, а также производные арахидоновой кислоты (1961, 1987). Доказано, что лизосомальные ферменты способны увеличивать проницаемость сосудов, лизируя гликозаминогликаны и белки базальных мембран и основного вещества. Рассчеты, основанные на функциональных характеристиках экссудации, показали, что сосудистая стенка при воспалении ведет себя так, как если бы в ней существовали мелкие (6-8 нм) и крупные (25 нм) поры.

Но в стенках любых артериол и венул, а также капилляров большинства органов нет сквозных отверстий, поскольку их эндотелий принадлежит к сплошному типу и цитоплазматические отростки его клеток перекрываются и формируют над базальной мембраной, содержащей нефибриллярный коллаген 4-го типа, ламинин и протеогликаны, непрерывный слой. Открытый тип эндотелия имеется лишь в капиллярах селезенки, печени и костного мозга. В кишечнике, почечных клубочках и эндокринных железах эндотелий окончатого типа. Но окна - не участки отсутствия цитоплазматического слоя над базальной мембраной, а лишь области, где эндотелиоциты крайне истончены. Кроме того, под эндотелием повсюду имеются непрерывные базальные мембраны, напоминающие плотный плетеный коврик из коллагена и связанных с ним белков и гликозаминогликанов, а межэндотелиальные щели не зияют, а заполнены протеогликанами. Поэтому ясности в вопросе о содержании понятия “проницаемость”, во многом, способствовало открытие, что, помимо механизмов, связанных с межклеточными щелями, решающее значение при экстравазации жидкости имеет ее трансцитоз - транспорт в пиноцитотических везикулах прямо через цитоплазму эндотелиоцитов, а не между ними (Дж.Пэлэйд, 1960). Когда за каким-то медиатором признают такой эффект, как повышение проницаемости, это означает, что данный агент увеличивает интенсивность трансцитоза, способствует образованию трансцитотических везикул или ускоряет их перетягивание к наружной стороне клетки ее цитоскелетом, с последующей экструзией (Ч.Хопкинс, 1983). Традиционная характеристика некоторых противовоспалительных биорегуляторов, скажем, глюкокортикоидов, как агентов, которые “стабилизируют сосудистую стенку” (Г.Вейсман и соавт 1984) не означает каких-либо разумных действий этих молекул, в духе демона Максвелла, а просто может быть заменена на цитологически более конкретное: “дезорганизуют элементы цитоскелета, ингибируют продукцию липидных медиаторов и интерлейкинов и замедляют трансцитоз.” В настоящее время общепризнанным является отождествление микропиноцитотических везикул и крупных пор. Не исключено, что и мелкие поры, особенно, в капиллярах - это условное название одной из разновидностей трансцитотического механизма. В этом случае транскапиллярные канальцы - это электронномикроскопический эквивалент слившихся между собой трансцитотических пузырьков. (Р.Котран,1989). Доказано, что активация трансцитоза ответственна за повышение сосудистой проницаемости в ткани опухолей.

Другая точка зрения соотносит эфекты, ранее приписывавшиеся существованию мелких пор, с расширением областей межклеточных контактов в посткапиллярных венулах. Имеются основания полагать, что в наборе эффектов, обеспечивающих проницаемость сосудов, известную роль играют анионные пятна на поверхности эндотелия - своего рода ловушки, богатые отрицательными зарядами и способствующие фиксации катионов плазмы крови.

Итак, сосудистая проницаемость - не чисто механический феномен, а сложная комбинация активного транспорта, диффузии и фильтрации (В.П.Казначеев, А.А.Дзизинский, 1975), а также электрохимических явлений.

Повышение сосудистой проницаемости при воспалении идет в несколько фаз и отличается при действии различных флогогенных агентов. В чистом виде фазы повышения проницаемости воспроизводятся в различных экспериментальных моделях. При клиническом воспалении фазы накладываются одна на другую.

Выделяют три типа динамики сосудистой проницаемости в ходе воспаления:

• ранняя преходящая фаза, которая заключается в быстром и непродолжительном увеличении проницаемости малых и средних венул (с диаметром до 100 мкм). Проницаемость возрастает до максимума за 5-10 минут после повреждения. Исключительную роль в этой фазе играет гистамин, поскольку она блокируется его антагонистами. Вспомогательную роль могут выполнять другие биогенные амины (у грызунов - серотонин), важны также брадикинин, лейкотриены и простагландины. Механизмы ранней фазы повышения проницаемости больше связаны с расширением межклеточных промежутков за счет сокращения эндотелиоцитов, чем с усилением трансцитоза. Запасы гистамина в тканях невелики, он инактивируется гистаминазой, кроме того происходит понижение чувствительности его рецепторов. Поэтому проницаемость снова понижается через 30 минут.

• Поздняя продленная фаза повышения сосудистой проницаемости начинается через 1-2 часа после повреждения васкуляризованной ткани и достигает пика через 4 -6 часов. Это ярко выражено при солнечных ожогах. В некоторых случаях, например при ГЗТ, латентный период длится намного дольше - от 4-6 до нескольких десятков часов или даже до 6-8 суток. Поздняя фаза имеет длительность не менее 24 часов. В позднюю фазу повышается проницаемость и капилляров, и венул. Происходит активация цитоскелета эндотелиальных клеток. В повышении проницаемости участвуют и ускорение трансцитоза, и межклеточные процессы, в частности, втягивание эндотелиоцитами отростков, участвующих в соединении клеток, из-за чего между ними появляются промежутки. Заметного округления эндотелиоцитов не наблюдается. В эксперименте поздняя стадия не воспроизводится или сильно ослаблена у животных, лишенных лейкоцитов. Предполагается, что она обеспечивается, в основном, полипептидными медиаторами воспаления, в том числе, цитокинами макрофагального и лимфоцитарного происхождения (ИЛ-1, кахексин, гамма-интерферон).

• Раннее стойкое повышение проницаемости.

При значительной и распространенной первичной альтерации, например, при тяжелых ожогах, инфекциях эндотелиотропными возбудителями - сосудистая проницаемость растет на протяжении первых 30-45 минут до максимума и не снижается в течение нескольких часов. Затем следует ее медленное снижение, охватывающее несколько суток. Затрагиваются артериолы, капилляры и венулы, наблюдается некроз, слущивание эндотелия и разрывы базальных мембран, стабилизация проницаемости наступает по мере тромбоза сосудов и нового сосудообразования. Этот паттерн повышения проницаемости зависит от массированного действия первичного альтерирующего фактора и от влияния гидролаз и других, в основном, лейкоцитарных механизмов вторичной альтерации на сосуды.

При ангиогенезе в очагах хронического воспаления и в заживающих ранах эндотелиоциты пролиферируют. Показано, что пролиферирующий эндотелий намного более проницаем для плазмы, чем зрелый. Это может обусловливать продленную экссудацию в условиях хронического воспаления.

В 80-е—90-е годы ХХ столетия стало ясно, что эндотелий - не просто пассивный барьер на пути составных частей крови, пропускающий их при повреждении или активно преодолеваемый лейкоцитами. Эндотелиальные клетки ведут себя, как организаторы процесса экссудации и эмиграции, благодаря тому, что они активируются при воспалении, выделяют медиаторы и экспрессируют под влиянием аутокоидов поверхностные молекулы клеточной адгезии, определяющие многие аспекты поведения лейкоцитов. Эндотелий - источник про- и антикоагулянтов и медиаторов ответа острой фазы.

Важным достижением патофизиологии воспаления стало раскрытие механизмов функционирования системы молекул клеточной адгезии. В следующем разделе речь пойдет о процессах, зависящих от работы этой системы и представляющих взаимодействие крови и эндотелия.