Сосудистый антигемостаз и его нарушения.

Тромборезистентность сосудистой стенки определяется несколькими факторами.

• На исключительно гладкой поверхности интактного эндотелия присутствует мономолекулярный слой фибрина, заряженный положительно. Эта фибриновая выстилка предохраняет от активации контактную систему плазмы и препятствует сближению тромбоцитов с эндотелием. Данный слой мономерного фибрина появляется вследствие равновесного взаимодействия интактного эндотелия, генерирующего антигемостатические паракринные регуляторы с тромбоцитами и лейкоцитами, способными производить регуляторы гемостатического действия. Кроме того, фибрин рассматривается как антитромбин I, так как он активно выводит из сферы тромбообразования молекулы тромбина.

• Рассмотренный выше механизм генерации NO в ответ на различные медиаторы препятствует спазмам сосудов и также должен быть отнесён к антигемостатическим. К тому же, оксид азота ингибирует агрегацию.

• Интактный эндотелий вырабатывает антикоагулянтные и антиагрегантные белки - тромбомодулин и протеин S, которые, вместе с печёночным белком С и -2 макроглобулином эндотелиального и макрофагального происхождения, представляют собой функционально взаимосвязанный антитромботический каскад, собираемый и активируемый на поверхности эндотелия. Тромбомодулин - эндотелиальный поверхностный белок с молекулярным весом 88 кД, гомолог рецепторов липопротеидов низкой плотности. Он связывает тромбин и плазменный протеин С. Протеин С - зимоген печёночного происхождения, его синтез требует витамина К. При тромбообразовании он активируется тромбином. На поверхности эндотелия (и тромбоцитов - см. ниже), в присутствии тромбомодулина и кальция активация протеина С ускоряется в 20 000 раз. Активный протеин С связывается со своим кофактором - протеином S, другим витамин-К зависимым белком, который имеет смешанное происхождение (депонируется и синтезируется в эндотелии, откуда освобождается норадреналином, кроме того может возникать в печени и мегакариоцитах). Комплекс белков С-S на поверхности эндотелия или тромба лизирует активные Va и VIIIa факторы и ингибирует коагуляцию (рис.59).

Гепарин и хондроитинсульфаты (гепарансульфат и дерматансульфат) вырабатываются околокапиллярными тучными клетками. Они связывают неферментативный белок антитромбин III, также формируемый, в значительной степени, в эндотелии, а комплекс этих факторов проявляет высокую тромбинсвязывающую активность - в 2000 раз более сильную, чем каждый из его компонентов, по отдельности. Это позволяет быстро улавливать и устранять из плазмы тромбин, а также факторы коагуляции XII - IX, отделившиеся от поверхности сосуда или тромба, на которой идёт тромбогенез, поддерживая тем самым локальность процесса тромбообразования. Особенно богаты гепаринпродуцирующими клетками перикапиллярные зоны в печени и лёгких, где велик риск тромбоэмболии. Гепарин активирует на поверхности эндотелия гепариновый кофактор II, также участвующий в торможении активности тромбина и фактора Xa. Гепарин стимулирует синтез эндотелием ингибитора фактора Ха и тканевого тромбопластина - EPI и тканевого активатора плазминогена (tPA). Характеристика гликозаминогликанов, как медиаторов воспаления, содержится в соответствующем разделе ниже.

Итак, совместное действие эндотелиальных поверхностных комплексов тромбомодулин - протеин C - протеин S - кальций и гепарин - антитромбин III - тромбин позволяет блокировать и устранить факторы коагуляции II, III, V и с VIII по XII.

• Сосудистая стенка (макрофаги, эндотелий) вырабатывает тканевой активатор плазминогена (tPA), который способен диффундировать в плазму и активировать плазминоген, если этот профибринолитический предшественник адсорбирован на поверхности фибриновой части тромбов. Тканевой активатор плазминогена вырабатывается более активно в присутствии опухолевых экстрактов, что может объяснить активацию фибринолиза при онкологических заболеваниях. Эндотелий может вырабатывать и урокиназоподобные активаторы плазминогена. Кроме того, эндотелиальный белок тромбоспондин служит рецептором плазминогена и полем активации системы фибринолиза, наряду с фибрином.

• Простациклин (PgI₂) - основной дезагрегант сосудистой стенки, продукт всех её клеток, особенно, эндотелиоцитов (см. также разделы «Повреждение плазмолеммы» и «Патофизиология воспаления»). Простациклин не только сильный антиагрегант, но и антикоагулянт, формируемый из материала плазматической мембраны ex tempore. При повреждении эндотелия его производство снижается. Аспирин при пролонгированном приёме малых доз гораздо сильнее подавляет продукцию тромбоксанов, чем простациклина, что ведет к антитромбогенному действию этого лекарства. Простациклин более устойчив, чем другие простаноиды и оказывает некоторый системный антитромботический эффект. Выработка этого регулятора стимулируется кининами и ангиотензином I. Простациклин намного активнее вырабатывают артерии, чем вены, что сказывается на различиях в их тромборезистентном потенциале (С.Монкада, 1982).

В патологии нередко наблюдаются проявления тромбофилитического синдрома и гиперкоагуляции из-за недостаточно эффективной работы связанных с сосудистой стенкой антигемостатических механизмов. Примеров геморрагических состояний из- за избыточной функции описанных механизмов гораздо меньше. Одним из них может служить усиление продукции простациклина при уремии, способствующее геморрагическому синдрому при хронической почечной недостаточности.

По-видимому, избыточная тромбогенная активность обладала на определённых этапах эволюции предков человека определённой адаптивной ценностью, поскольку наследственные тромбофилитические состояния очень распространены и обусловлены аутосомно-доминантными мутациями. В несколько облегчённом виде, они проявляются даже у гетерозигот. Проявления различных тромбофилитических состояний формируют клиническую картину тромбоэмболической болезни.

Одно из самых частых тромбофилитических состояний у человека заключается во флеботромбозе глубоких вен нижних конечностей . Установлено, что не менее 50% носителей этого заболевания имеют так называемую точковую лейденскую мутацию гена V фактора коагуляции - замену гуанина на аденин, а следовательно, глицина на аргинин в 506 положении. Это делает акцелерин таких индивидов нечувствительным к инактивации комплексом “тромбомодулин-белок С” .В результате сильно снижается способность сосудистой стенки ограничивать фибринообразование. Это особенно проявляется в венах нижних конечностей, где мала выработка простациклина и действует фактор замедления кровотока. Большие тромбы, образуемые в венах ног и тазового сплетения при флеботромбозе, могут быть у половины пораженных абсолютно бессимптомны, лишь иногда проявляясь в виде положительного симптома Гомана - боли в ногах при дорзальной флексии стоп. Коварство этого заболевания в том, что такие рыхлые красные тромбы, схожие со сгустками, исключительно часто становятся источником тромбоэмболов, ответственных за эмболию лёгочной артерии и другие осложнения. Полагают, что лейденский ген присутствует почти у 5% популяции, превращая флеботромбоз в серьёзнейшую проблему здравоохранения (Ф.Р. Розендаал и др., 1995).

Тромбофлебит - это тромбоз поверхностных вен нижних конечностей, вторичный по отношению к их инфекционному воспалению. Он развивается, как осложнение при распространении инфекционного агента из воспалительных очагов на месте микротравм нижних конечностей. Цитокины и другие медиаторы воспаления способствуют снижению тромборезистентности сосудов. Как правило, тромбы при тромбофлебите не дают тромбоэмболов, а болезнь легко распознаётся .

Имеются аутосомно-доминантные наследственные дефициты протеина S и антитромбина III. При обеих аномалиях, встречающихся каждая с частотой примерно 1/10000, отмечается тромбофилитический синдром вследствие неограниченной активации фактора Х, а при дефиците антитромбина гиперкоагуляция носит многозвенный характер, так как не блокируется тромбин и снижена эффективность гепарина.

При всех вышеописанных наследственных расстройствах риск тромбоза повышен во много раз (от 6 до 30), а главным универсальным клиническим проявлением служат тромбозы вен нижних конечностей и, реже, тазовых органов.

Антитромботическая резистентность сосудов снижена и при многих приобретённых заболеваниях, например при атеросклерозе и сахарном диабете. При этих процессах патологические липопротеиды, особенно минорный Lp(а) у больных ранним атеросклерозом, связываются с антикоагулянтными факторами сосудистой стенки и/или их рецепторами и нарушают их функцию, а также активируют тромбоциты. Так, Lp (а), обнаруживаемый у 60% больных, пострадавших от тромбоза коронарных артерий в молодом возрасте, является структурным аналогом и конкурентным ингибитором плазминогена и блокирует его присоединение к эндотелию и тромбу. И атеросклероз, и сахарный диабет, к тому же, снижают продукцию простациклина.

При приёме пероральных эстрогенсодержащих противозачаточных средств наблюдается угнетение выработки антитромбина III и тромбофилетический синдром. При нефротическом синдроме антитромбин III теряется с мочой, что также создает снижение тромборезистентности сосудов. Мигрирующий тромбофлебит поверхностных вен наблюдается при синдроме Труссо. Этот французский психиатр страдал раком поджелудочной железы и описал данное паранеопластическое явление на собственном трагическом опыте. Опухолевые клетки вырабатывают тромбогенный муцин, влияют на продукцию сосудами ингибитора и активатора фибринолиза, а также заставляют иммунную систему наводнять организм цитокинами, снижающими тромборезистентность эндотелия, активирующими продукцию им молекул клеточной адгезии. Следствием этого и является данный, не специфический по отношению к какой-либо злокачественной опухоли, мигрирующий тромбофлебит, который может сопровождать любые распространенные и поздние стадии рака (Н.Н.Петрищев, 1994).

При некоторых состояниях, например, гиганткой кавернозной гемангиоме (синдром Казабаха-Мерритта) тромбоз возникает из за утраты такого компонента тромборезистентности сосудов, как гладкость эндотелия.