Сосудистый гемостаз и его нарушения.

Васкулярное звено гемостаза начинает работать немедленно вслед за повреждением сосудистой стенки. Главный итог его работы - достижение стойкого спазма поврежденного сосуда, ограничивающего кровопотерю. Спазм может быть настолько силён, что даже травматическая ампутация голени не приводит к смертельному кровотечению из тибиальных артерий! Это тем более удивительно, что, согласно опытам Т.Льюиса, сосуды повреждённой ткани, вообще говоря, имеют отчётливую тенденцию расширяться под воздействием медиаторов типа гистамина и аксон-рефлекторной нервной реакции (см. ниже о “триаде Льюиса”).

Денервируя сосуды и повреждая их, можно показать, что спастическая реакция не устраняется выключением иннервации (И.В.Давыдовский).

Следовательно, спазм поврежденного сосуда не может быть опосредован нейрогенным механизмом и, по крайней мере, это не вегетативный рефлекс.

В настоящее время считается, что механизмы спазма травмированного сосуда складываются из нескольких факторов:

• действие системы эндотелинов и ослабление продукции оксида азота и простациклина (см. выше) является главным способом местного спазма повреждённого сосуда. Даже минимальные количества тромбина, а также норадреналин, заставляют и интактный, и повреждённый эндотелий активировать экспрессию гена препроэндотелина и вырабатывать эндотелин 1, который действует как очень сильный местный вазоконстриктор. Кроме того, повреждённый эндотелий не преобразует сигналы кининов, серотонина, дериватов АТФ, тромбоксанов, ацетилхолина, катехоламинов в нитроксидный сосудорасширяющий сигнал, как он это делает в норме (рис.43), так как его клетками не формируются в достаточном количестве NO и PgI₂ (В.Фъюстер и др, 1992) – см. также рис. 53.

• выработка из материала поврежденных мембран клеток сосудистой стенки избытка лейкотриенов и тромбоксанов.

• освобождение серотонина и других биогенных аминов вазоконстрикторного действия из тромбоцитов, разрушаемых в момент травмы и активируемых после неё.

• прямое механическое действие повреждающего агента на гладкомышечные клетки.

• освобождение из нервных окончаний и местных апудоцитов под влиянием аксон-рефлексов нейропептидов вазоспастического действия, например, нейропептида Y

Коллапс, возникающий иногда при травме, как это ни парадоксально, тоже вносит вклад в ограничение дебета кровопотери за счёт падения системного артериального давления, поэтому он не может считаться сугубо патологической реакцией, начисто лишенной элементов защиты.

Сосудистый спазм очень важен для всей работы тромбогенного механизма. При склерозе сосудов или атонии гладких мышц кровотечения существенно продлеваются. Степень спазма тем выше, чем значительнее травма самого сосуда, следовательно, он минимален при хирургических разрезах.

Кроме сосудистого спазма, к тромбогенному потенциалу сосудистой стенки относится ее способность вырабатывать и экспонировать при повреждении молекулярные активаторы адгезии и агрегации тромбоцитов, а также стимуляторы фибринообразования. Эта способность присуща, главным образом, подэндотелиальным структурам, но и у эндотелия резко возрастает при действии на стенку сосуда цитокинов, биогенных аминов, кининов и тромбина, что и наблюдается при повреждении сосуда, а в особенности - при его воспалении (артериит, тромбофлебит).

К патохимическим носителям тромбогенного потенциала причисляют следующие факторы сосудистой стенки:

• Тканевой тромбопластин ( фактор свёртывания), который образуют все клетки сосудистой стенки. Его содержание в сосуде тем выше, чем дальше от крови расположен слой, причём вокруг сосудов тромбопластиновый потенциал ещё больше, чем в васкулярной стенке. Рекордно высоким содержанием тканевого тромбопластина отличаются плацента и беременная матка, мозг и лёгкие. Содержание тромбопластина в сосудах пропорционально давлению в них - лидируют аорта, коронарные и сонные артерии, на последней позиции - капилляры, гипертензия это содержание повышает (С.Остеруд и соавт. 1986).

Тканевой тромбопластин - мембранный фосфолипогликопротеид. Он имеет уникальную структуру белковой части и не похож ни на один фактор свёртывания. Этот белок присутствует на всех клеточных мембранах, кроме нестимулированных форменных элементов крови. Он очень гидрофобен и не освобождается в норме в кровь или попадает туда в незначительных дозах с обрывками плазматических мембран. Медиаторы воспаления, факторы тромбоцитов и цитокины, а также липополисахариды бактерий и тромбин, активируют продукцию тканевого тромбопластина. Тканевой тромбопластин распознаёт и фиксирует конвертин (активированный V фактор свёртывания и, действуя вместе с ним как фермент, способствует протеолитической активации Х фактора при работе внешнего пути гемостаза, запущенного повреждением ткани. Кроме того, он ингибирует гепарин и, возможно, является одним из рецепторов антигемофильного глобулина V (рис.56).

Дж.С.Флайер и Л.Х.Андерхилл (1992) показали, что in vivo комплекс тканевого тромбопластина и активного фактора VII запускает также активацию IX фактора свёртывания. Фосфолипидная часть тканевого тромбопластина участвует в сборке протромбинконвертирующего комплекса, для чего освобождается из повреждённой сосудистой стенки.

• фактор фон Виллебранда (VIII-vWF) - белок высокого молекулярного веса, собранный из множества субъединиц. Он синтезируется по генетической программе, находящейся в 12-й хромосоме, эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. VIII-vWF cлужит как носитель для другого, в 100 раз меньшего по молекулярному весу белка, известного как антигемофильный глобулин или фактор VIII-С и вырабатываемого гепатоцитами и макрофагами (в том числе, сосудистой стенки) на основе программы, локализованной в Х-хромосоме (см. рис. 57). Белки образуют комплекс, ответственный за взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой и за активацию Х фактора свёртывания. Принципиально важно, что два белка этого комплекса неидентичны, могут распознаваться разными сыворотками при определении и имеют разные источники. Они выполняют не совпадающие функции. VIII-vWF служит адаптером для прикрепления поверхностных рецепторных гликопротеидов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудистой стенки и друг к другу, а VIII-С - компонент внутреннего каскада фибринообразования. В связи с этим, их дефицит приводит к развитию двух разных болезней, принадлежащих к числу самых частых наследственных форм геморрагического синдрома - гемофилии А (VIII-С) и болезни фон Виллебранда (VIII-vWF). Так как возможности дифферециального определения этих двух компонентов васкулярного тромбогенного потенциала появились сравнительно недавно, многие руководства по патофизиологии, изданные ранее, смешивают функцию этих двух разных биорегуляторов, рассматривая понятия “фактор VIII” и “фактор фон Виллебранда”, как синонимы, что не соответствует современным данным.

VIII-vWF -сульфатированный гликопротеид, накапливающийся в эндотелии в виде так называемых телец Вейбеля-Пелейда. При повреждении сосуда или активации эндотелия он выбрасывается в кровь и может использоваться как свидетель, маркирующий эти процессы. Синтез VIII-vWF стимулируется вазопрессином, в связи с чем гипервазопрессинемия, создающаяся при экстремальных состояниях, повреждениях и стрессе увеличивает тромбогенный потенциал сосудов. Предполагается, что это имеет значение для индукции ДВС-синдрома при шоке. Н.Н.Петрищев (1994) указывает, что VIII-vWF как агент адгезии и агрегации, особенно активен при больших скоростях сдвига в потоке крови, которые наблюдаются именно в микроциркуляторном русле.

Сосудистая стенка содержит также дополнительный фиксатор для тромбоцитов - белок витронектин (см. также стр. 250).

• Проакцелерин (V фактор свёртывания) - синтезируется не только сосудистой стенкой, но и печенью. В обоих случаях этим занимаются, в основном, макрофаги. Данный фактор, образуя комплекс с активным Х фактором и фосфолипидами из состава тромбопластина, ускоряет переход протромбина в тромбин. Тромбин может аутокаталитически усиливать этот процесс. При дефиците этого фактора развивается парагемофилия, протекающая как коагулопатия. Проакцелерин по структуре очень похож на фактор VIII-C и, подобно ему, служит предшественником кофактора в системе коагуляции .

• Рецепторы активированных плазменных факторов свёртывания - IX и X экспрессируются повреждённой сосудистой стенкой и способствуют сборке факторов коагуляции.

• Тромбоксан А₂ в сосудах формируется, главным образом, гладкими миоцитами. Вместе с простагландином F_2, cпособствует спазму сосудов и агрегации тромбоцитов. Подробнее рассматривается ниже как медиатор воспаления.

• Фактор активации тромбоцитов (1-О-алкил-2-ацетил-sn-глицерил-3-фосфорилхолин). В сосудах и около них выделяется эндотелием,макрофагами и тучными клетками. Еще более значительно его образование клетками крови.Это мощный активатор адгезии и агрегации тромбоцитов, он способствует экспрессии кровяными пластинками поверхностных прокоагулянтов и проагрегантов, но, по-видимому, сам не обеспечивает реакцию освобождения и последующие стадии активации тромбоцитов (Э.Ф. Люшер, 1987). Его роль, как медиатора воспаления, обсуждается ниже.

• Ингибитор активации тканевого плазминогена - выделяется макрофагами сосуда и снижает активность фибринолитической системы. Цитокины, например, интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей, стимулируют синтез этого белка, способствуя при инфекциях тромбозу.

• Коллаген и эластин (см. также раздел “Патофизиология воспаления”) обладают тромбогенным потенциалом, поскольку могут через фактор фон Виллебранда и через фибронектин фиксировать тромбоциты. Особенно тромбогенны коллагены I и III типов. При наследственных коллагенопатиях (синдром Черногубова-Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, эластическая псевдоксантома), наследственных дефектах эластин-ассоциированных белков (синдром Марфана), при приобретённых нарушениях синтеза и метаболизма коллагена и связанных с ним белков (цинга и авитаминоз Р, синдром Иценко-Кушинга, другие формы гиперкортицизма, диабетическая микроангиоангиопатия, латиризм, старческая пурпура), при аутоиммунитете против коллагена и коллагенассоциированных белков (синдром Гудпасчера, некоторые формы гломерулонефрита) наблюдается снижение тромбогеного потенциала сосудов и геморрагический синдром по типу вазопатии.

• Фибронектин вырабатывается всеми клетками сосудистой стенки, но имеет и много внесосудистых источников. Прикрепление и распластывание тромбоцитов на фибронектине способствует формированию тромбогенного псевдоэндотелия на повреждённом участке стенки (В.А.Лейтин, Д,Д.Свиридов, 1983). Он может также служить рецептором для фибринстабилизирующего XIII фактора. Подробнее роль этого комплексно действующего лектиноподобного медиатора воспаления рассматривается ниже.

Недостаток или дефект в действии любого из компонентов тромбогенного потенциала сосудов приводит к геморрагическим вазопатиям. Выше уже отмечались вазопатии, связанные с нарушениями метаболизма коллагена и аутоиммунитетом к нему. Возможны и другие причины вазопатий:

Системный иммунопатологический васкулит микрососудов вызывает понижение антигеморрагической резистентности их стенок за счёт действия протеолитических ферментов, активируемых при воспалении, вызванном:

• депозитами иммунных комплексов,

• прямой цитотоксической реакцией против компонентов сосудистой стенки,

• клеточно-опосредованной цитотоксичностью и гранулёматозными процессами . Ферменты разрушают тромбогенные белки сосуда и повышают его порозность. Более подробную характеристику этих иммунопатологических механизмов можно найти в разделе “Аллергия”.

Примерами иммунопатологических васкулитов могут служить:

• Болезнь Шёнляйн-Геноха ( преобладает иммунокомплексный процесс, который вызван IgA, возможно, со свойствами ревматоидных факторов, в результате провокации экзогенными антигенами, среди которых отмечают некоторые штаммы стрептококка и пищевые антигены).

Депозиты иммунных комплексов содержат пропердин и другие факторы комплемента. Поражаются микрососуды кожи, желудочно-кишечного тракта, суставов и, почти у 15% наиболее тяжелых больных - сосуды почечных клубочков, что ведёт к гломерулонефриту. Болезнь характерна для лиц с аллергическими реакциями (см. ниже раздел “Иммунный ответ, аллергия, аутоиммунитет).

• васкулиты при системных аутоиммунных заболеваниях с неорганоспецифическими аутоантителами (особенно, при системной красной волчанке и ревматоидном атрите, реже при склеродермии и синдроме Шёгрена). Геморрагический синдром при этих поражениях может отличаться от классической вазопатии, так как вклад в его развитие вносят не только иммунные комплексы с участием несосудистых антигенов, но и аутоантитела к факторам коагуляции (например к фосфолипидам из состава тромбопластина и к VIII-С фактору - при системной красной волчанке. Поражаются, в основном, венулы.

• Васкулит при сывороточной болезни и криоглобулинемии, вызванный классическим иммунокомплексным воспалением. При последней, в частности, имеются ревматоидные IgM против собственных IgG.

• Васкулит вызванный ГЗТ или смешанной ГЗТ/ГНТ в стенке сосуда - отмечается при узелковом периартериите, аллергическом ангиите (синдром Чурга-Страусса), комбинированном полиангиите и при всех этих болезнях может проявляться вазопатическими кровоизлияниями. Провокатором аутоиммунной реакции при периартериите считается вирус гепатита В. В стенках сосуда возникают смешанные мононуклеарно-нейтрофильные инфильтраты и очаги фибриноидного некроза, а атакже аневризмы. Поражаются средние и мелкие артерии. При синдроме Чурга-Страусса картина дополняется присутствием в инфильтратах эозинофилов, гранулёмами и вовлечением венул. Полиангиит представляет смешанный вариант этих поражений. Некоторые васкулиты с участием ГЗТ - гранулёматоз Вегенера, височный артериит, болезнь Такаясу - не сопровождаются существенными проявлениями геморрагического синдрома.

• Болезнь Кавасаки - аутоиммунный цитотоксический панваскулит с поражением средних и мелких артериальных сосудов мышц, кожи и, в 70% случаев - коронарного бассейна. Провоцируется инфекционным агентом (как полагают, ретровирусами или хламидиями), выражается в цитотоксической ГНТ, при которой аутоантитела к активированному эндотелию (возможно, к его Е-селектину) вызывают лизис эндотелиоцитов. Картина дополняется ГЗТ-проявлениями, похожими на узелковый периартериит. Болезнь описана, исключительно, у детей, часто встречается в Японии и на Гавайских островах. Кровоточивость связана с разрывами аневризм, в том числе, коронарных. Есть гипотеза, что легкие субклинические формы болезни распространены повсеместно, передаются от кошек и в позднем катамнезе значительно ускоряют развитие коронарного атеросклероза (см. также раздел “Механизмы маргинации…Молекулы клеточной адгезии”).

Ещё одна важная причина вазопатий - инфекционый васкулит. Геморрагическим синдромом сопровождаются инфекции эндотелиотропными возбудителями. Это грипп, корь, риккетсиозы, в частности, возвратный тиф и пятнистая лихорадка Скалистых гор. Прямое поражение сосудистой стенки вызывают некоторые грибы ( при гистоплазмозе, аспергиллёзе, мукор-микозе).

Вазопатия может возникнуть и без васкулита или коллагенопатии. В этом случае причиной недостаточности функций сосудистого звена гемостаза может выступать амилоидоз (пораженные сосуды не могут эффективно спазмировать) или врождённая структурная аномалия сосудистой стенки.

Примером является болезнь Рендю-Ослера-Вебера, аутосомно-доминантная наследственная системная геморрагическая телеангиактазия. Поражаются капилляры кожи и слизистых оболочек, возникают множественные аневризмы. Имеются прогрессирующие с возрастом проявления вазопатии. Своеобразными чертами болезни являются гиперсеротонинемия и отчётливое сцепление с нулевой группой крови..

При первичных вазопатиях тесты, отражающие функции тромбоцитов и системы фибрина нормальны (см. табл. 9). Наблюдаются петехии и экхимозы при так называемых эндотелиальных пробах - дозированном механическом воздействии на кожные сосуды с последующим подсчётом числа индуцированных микрокровоизлияний (пробы жгута, щипка, молоточка и т д.). Наиболее стандартизированной и распространённой в мире является эндотелиальная баночная проба профессора Педиатрического института В.А.Вальдмана (1935).

Следует отметить, что регенерация сосудов контролируется тромбоцитарными факторами роста (см. ниже в этом разделе и в главе “Воспаление”, раздел “Патогенез пролиферации…”). Поэтому, если имеются существенные хронические тромбоцитопении - функция сосудистого звена гемостаза тоже становится недостаточной, так как репарация сосудов нарушается, их клетки медленно возобновляются, и на фоне тромбоцитопатии наблюдаются явления вторичной вазопатии, включая положительные эндотелиальные тесты.