Тромбоз.

Тромбозом (от греч. ς - комок) называется прижизненное местное пристеночное образование в сосудах или сердце плотного конгломерата из форменных элементов крови и стабилизированного фибрина. Сам конгломерат - это тромб. Тромб следует отличать от кровяного сгустка (англ. clot). Сгусток может формироваться и in vivo и in vitro, а тромб - только в сосудах. Сгустки могут формироваться и посмертно, а тромбы - только прижизненно, так как их структурирование требует сохранного кровотока. Сгустки могут появляться в просвете сосудов, в полостях тела и в тканях - на месте гематом. Так, при диссеминированном внутрисосудистом свёртывании сгустки крови в сосудах лежат свободно или же сцеплены с сосудистой стенкой рыхло и слабо. Истинный тромб, с самого начала своего построения, прочно спаян с сосудистой стенкой, и его нормальная судьба не предусматривает отделения от сосуда ни на каком этапе. Тромб, в общем, более плотное образование, чем сгусток, а главное - расположение фибрина и клеток в нём более структурно упорядоченно, чем в сгустке (линии Цаана из слоёв фибрина и клеток), хотя венозные тромбы могут очень напоминать сгустки. Отличать прижизненный тромб от посмертного сгустка особенно важно при экспертизе причин смерти. Тромбы или сгустки могут обнаруживаться в лёгочных сосудах не менее, чем в половине всех случаев аутопсии, но лишь иногда тромбоз крупных ветвей легочной артерии бывает причиной гибели пациента. При оседании эритроцитов в сгустке, его верхняя часть, состоящая из желатинизированной желоватой плазмы, имеет вид “куриного жира”, а нижняя - “смородинового желе”. Котран и Кумар, цитируя эти традиционные термины, приносят извинения за “кулинарные пристрастия увлечённых патологоанатомов” (1989).

Тромбоз - физиологический процесс, защитный компонент ответа тканей на травму, позволяющий свести к минимуму последствия кровотечения, укрепить стенки аневризм, участвующий в стягивании и заживлении ран. Ежеминутно в организме образуются и рассасываются микротромбы, предохраняющие нас от постоянных микрокровоизлияний и не вызывающие обтурации некапиллярных сосудов.

Однако, если тромбоз избыточен, недостаточен, либо утратил свой обязательно местный, ограниченный характер - он может становиться источником тяжелой патологии. Значение тромбоза определяется и тем, что он, как обязательный компонент, входит в динамику других патологических процессов, и прежде всего, местных расстройств кровообращения, шока, воспаления, иммунопатологических расстройств.

Тромбы делятся на белые, красные и смешанные, большинство их принадлежит к последним. Белый тромб состоит из агглютината тромбоцитов и лейкоцитов и имеет вид клеточной пробки. Количество фибрина в нём минимально и он лишён нитчато-волокнистой структуры, а эритроцитов в белом тромбе совсем нет, так как активными адгезивными свойствами они не обладают, а уловлены могут быть только при наличии избытка нитчатого фибрина, не достигнутого в белом тромбе. Красный тромб анатомически имеет головку, представляющую аналог белого тромба, слоистое тело, где наблюдаются чередующиеся тромбоцитарные и фибриновые отложения и красный хвост, богатый фибрином и, вследствие этого, улавливающий красные кровяные элементы. Таким образом, процесс тромбообразования всегда начинается с постепенного формирования, при относительно быстром кровотоке, агглютинационного белого тромба. Красный тромб требует образования избытка полимерного фибрина и формируется уже при более медленном кровотоке, но довольно быстро. Белый тромб, сам по себе, достаточен лишь для остановки капиллярного кровотечения. Остановить кровотечение из артериальных и венозных сосудов может только красный (коагуляционный) тромб.

Белый и красный тромбы - не альтернативы, а стадии или относительно различные варианты протекания единого процесса тромбообразования. Некоторые авторы (Н.Н.Аничков) ставят знак равенства между слоистыми и смешанными тромбами. Другие (И.В.Давыдовский) уточняют, что истинно смешанными следует называть лишь тромбы с несколькими агглютинационными головками, когда тромбообразование на одном и том же месте несколько раз прерывалось и начиналось заново. Нам ближе трактовка А.А.Богомольца и Е.Н.Когана, считавших, что красный тромб - результат крайнего преобладания коагуляции над агглютинацией, образуемый при быстром свёртывании и медленном кровотоке, например, при стазе или в лигированном сосуде, когда нет поступления новых тромбоцитов. Остальные случаи приводят к появлению слоистых смешанных тромбов, имеющих “белую” головку. Гиалиновыми тромбами называются капиллярные слепки, образованные из фибрина и остатков тромбоцитов, а иногда -и частично гемолизированных эритроцитов. Они присутствуют при ряде состояний, сопровождаемых внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов и фибринообразованием (гемолитико-уремический синдром, тромбогенная тромбоцитопеническая пурпура, ДВС-синдром - см. ниже).

Тромбы в артериальных сосудах часто сопутствуют артериитам, атеросклерозу, врожденным и приобретённым аневризмам. Как правило, они расположены головкой к сердцу. В венозных сосудах они встречаются много чаще и особенно характерны для тромбофлебита (в том числе, паранеопластического синдрома Труссо - мигрирующего воспаления и тромбоза вен), флеботромбоза и варикозной болезни.

Одной из причин более высокой частоты тромбоза в венах В.Ю.Шанин (1996) считает отсутствие у вен рецепторов эндорфинов - эндогенных антистрессорных регуляторов, противостоящих тромбогенному, в целом, влиянию стрессорных гормонов на сосуд (см. ниже раздел “Проблема физиологического выхода из стресса и эндогенные опиоиды”).

Внешне тромбы, образованные в артериях, при быстром кровотоке и медленной коагуляции, затрудняемой постоянным вымыванием растворимых факторов системы фибрина, формируются под решающем влиянием клеточных механизмов, имеют серовато-белый цвет и меньшие размеры, а венозные тромбы ближе к классическим красным, больше по размерам, образованы с преобладающим участием фибриновых механизмов и менее плотны по консистенции, представляя слепок сосуда. Они чаще обращены к сердцу хвостом, и, в отличие от артериальных, нередко бывают обтурирующими. Впрочем, И.В.Давыдовский подчеркивает относительность макроскопических цветовых критериев и возможность деколорации красных тромбов при гемолизе. В сердце тромбы формируются при эндокардитах, повреждениях внутриполостного эндокарда за счёт трансмуральных процессов в сердечной мышце (инфаркт), а также при нарушении внутрисердечной гемодинамики и гемореологии (мерцательная аритмия, стеноз митрального клапана).

В патологии принято специально выделять тромбы, образующиеся в некоторых особых ситуациях:

• марантический тромб - красный тромб, формируемый при гипостазе или иной глубокой венозной гиперемии (застойном стазе), наиболее часто - на фоне дегидратации и сгущения крови.

• опухолевый тромб - белый тромб, образованный адгезией тромбоцитов и лейкоцитов к клеткам проросшей в сосуд опухоли.

• септический тромб - смешанный тромб при инфекционном флебите (васкулите)

• вегетации - тромбы, наслаивающиеся на поражённые эндокардитом клапаны сердца.

• шаровидный тромб - смешанный, образующийся в левом предсердии при нарушении внутрисердечной гемодинамики вследствие митрального стеноза. Представляет результат длительного наслоения и полировки тромботических масс, ядром которых служит оторвавшийся пристеночный тромб.

Вначале среди патологов доминировал взгляд, что тромб - результат экссудации на поверхность эндотелия воспалительных масс из стенки сосуда (Дж. Хантер, 1793). Описавший красные тромбы Р.Вирхов (1853), наоборот, считал тромбоз результатом гемокоагуляции или даже формой коагуляционного некроза в жидкой ткани - крови. Г.Цаан (1875), открыв белый тромб, стал подчёркивать роль агглютинации лейкоцитов в тромбообразовании. Позже Эберт и Шиммельбуш (1888) догадались о решающей роли кровяных пластинок, открытых задолго до этого А. Донне (1842), в формировании белых тромбов. Параллельно, выдающийся отечественный патолог А.А.Шмидт в 1861-1895 гг. создал стройную ферментативо-ступенчатую теорию фибринообразования, экспериментально доказав наличие, по крайней мере, двух стадий - тромбиновой и фибриновой. Позже П.О.Моравиц (1904) обнаружил тромбопластиновую стадию. Основы схемы гемокоагуляции по Шмидту-Моравицу неоспоримы доныне. Таким образом, стало ясно, что тромбообразование многокомпонентно.

Следовательно, понятие “тромбоз” не совпадает с термином “свёртывание крови”. Свёртывание крови или плазмы (коагуляция) - это ступенчатый процесс ограниченного протеолиза с участием ряда рецепторных и энзиматических факторов, приводящий к образованию фибрина. Образование тромбов возможно даже при практически полной несвёртываемости крови: так, у больного гемофилией А фибрин не образуется, но после укола иголкой в палец или в мочку уха (проба Дьюка) капиллярное кровотечение останавливается благодаря образованию тромбоцитарно-лейкоцитарного тромба столь же быстро, как в норме - за 2-4,5 мин.

Тромбоз - результат работы всей системы гемостаза, а свёртывание - только её часть. Таким образом, тромбоз - результат не только, а иногда - и не столько свёртывания.

Тромбоз трактуется как естественный способ остановки кровотечения. Совокупность механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения, называется системой гемостаза. Задача гемостаза - остановка кровотечений и восстановление целостности сосудистой стенки.

Принято выделять три основных звена гемостаза (рис.54). Это:

• сосудистое звено или гемостатические механизмы сосудистой стенки, призванные осуществить спазм поврежденного сосуда и запустить тромбообразование и свёртывание.

• клеточное (тромбоцитарно-лейкоцитарное) звено, главная задача которого - формирование белого тромба (англ. platelet plug). Следует подчеркнуть, что лейкоциты - важные участники образования белых тромбов. Существуют даже данные (Дж.Дж. Стьюарт и соавторы, 1974), что при венозном тромбозе они адгезируют к сосудистой стенке раньше тромбоцитов. Особенно важна их роль при тромбозах в ходе инфекционных и любых воспалительно-аллергических процессов.

• фибриновое звено - то есть, собственно, система свёртывания, занятая продукцией фибрина и необходимая для получения красных и смешанных тромбов.

Все три звена гемостаза запускаются в момент повреждения сосуда одновременно. Главным пусковым механизмом, по крайней мере, для клеточного и фибринового звена, служит контакт крови с повреждённой стенкой сосуда или иными отрицательно заряженными полимерными молекулами и поверхностями. В дальнейшем они уподобляются трём конькобежцам, проходящим свою дистанцию по малой, средней и большой дорожкам, так как дают конечный (“финишный”) результат неодновременно. Спазм сосуда требует всего нескольких секунд. Тромбоцитарно-лейкоцитарный тромб формируется за 2-5 минут. Образование фибрина, хотя и начинается при активации внешнего фибринобразующего каскада в пределах первых 40 сек от момента повреждения сосуда, требует для полного завершения in vivo гораздо больше времени, поэтому красный тромб,богатый фибрином, образуется через 4-9 мин.

Звенья содействуют успешной работе друг друга. Но ни одно звено не является стопроцентно необходимым для успешной работы другого. Плазма свёртывается даже в отсутствие тромбоцитов. Белый тромб образуется и у гемофиликов. Всё это выражает относительную независимость трёх компонентов системы гемостаза, которые могут нарушаться по отдельности, создавая необходимость в дифференциальной диагностике вазопатий, тромбоцитопатий и коагулопатий - то есть первичных расстройств сосудистого, тромбоцитарного и фибринового звеньев гемостаза.

“Медаль” гемостаза имеет и оборотную сторону: речь идет о системе антигемостаза. Антигемостаз - комплекс механизмов, обеспечивающих несмачиваемость интактной сосудистой стенки и жидкое состояние крови в нормальных сосудах, а также рассасывание тромбов (рис.55).

Три звена антигемостаза изоморфны гемостатическим звеньям. Это:

• тромборезистентность сосудистой стенки

• антитромботические факторы и кофакторы тромбоцитов и лейкоцитов

• система плазменных факторов фибринолиза.

Равновесие гемостаза и антигемостаза, с небольшим преобладанием антигемостатических влияний в интактном сосуде, обеспечивает локальный характер тромбоза и ограничение каскадных процессов гемостаза зоной повреждения. Именно благодаря этому, тромбоз - местный процесс, а судьба тромба предусматривает полный цикл его образования и инволюции без перемещений. Небольшие тромбы могут рассасываться путём фагоцитоза и фибринолиза или же, при крупных размерах, подвергаются прорастанию сосудистых клеток, канализации и организации. Другие варианты судьбы тромбов - отрыв или фрагментация с превращением в тромбоэмболы, гнойное расплавление - аномальны и представляют нарушения процесса тромбоза.

Стойкое преобладание гемостаза над антигемостазом приводит к тромбофилетическому синдрому, то есть обильному и частому формированию тромбов и сгустков. Тромбозы артериальных сосудов вызывают ишемические, а венозных - застойные осложнения. Примерами могут служить инфаркты и инсульты. Очень распространенными проявлениями тромбофилетического синдрома являются тромбофлебит и флеботромбоз вен нижних конечностей, а также тромбоэмболия лёгочной артерии.

Стойкая недостаточность гемостаза, по отношению к антигемостазу, проявляется в геморрагическом синдроме, наклонности к кровотечениям. При вазопатиях и тромбоцитопатиях кровотечения носят капиллярный характер и обусловливают различные синдромы, сопровождаемые таким характерным симптомом, как геморрагическая сыпь. При коагулопатиях, особенно, вызванных дефицитом VIII, IX, XI факторов свёртывания, преобладает гематомный тип кровоточивости и опасность исходит от некапиллярных кровотечений, приводящих к образованию кровоизлияний в ткани и полости организма. Возможны и смешанные варианты кровоточивости (например, при болезни фон Виллебранда и фибринопатических коагулопатиях).

Утрата локальности гемостатических и антигемостатических процессов, основанной на их равновесии, может привести к циклическому волнообразному (фазовому) преобладанию то одного, то другого из этих процессов в регионарных сосудах или даже во всей кровеносной системе. Такая картина системных колебаний наблюдается при тромбогеморрагическом синдроме. При системном тромбо- и сгусткообразовании в венах развивается ДВС-синдром или диссеминированное внутрисосудистое свёртывание-тромбообразование. Если распространённый характер приобретает артериальный тромбоз, то наблюдаются тромботическая тромбоцитопеническая пурпура с симптомами гемолиза и ишемии, преимущественно, в церебральных артерио-капиллярных сосудах; или гемолитико-уремический синдром, когда те же симптомы преобладают в ренальных сосудах.

Патогенез тромбоза Р.Вирхов рассматривал с учётом влияния трёх важнейших тромбогенных факторов (триада Вирхова). Он считал, что образованию тромбов благоприятствуют:

• повреждение сосудистой стенки

• нарушения (и, в частности, замедление) кровотока

• изменения состава крови.

Хотя эта точка зрения была высказана до открытия молекулярных и клеточных механизмов тромбообразования, в основе своей она принимается и современными патологами.

В настоящее время повреждение сосуда понимают широко, включая в круг провокаторов тромбообразования не только прямое механическое разрушение стенки или хотя бы ее внутренней выстилки, но и все формы сигнальной активации эндотелия с экспрессией на нём клейких молекул клеточной адгезии (см. ниже). Так, при сепсисе и многих формах шока, системная циркуляция фактора некроза опухолей может активировать тромбогенез и свёртывание без первичной альтерации сосудов, за счёт снижения тромборезистентности и индукции клейкости эндотелиоцитов и тромбоцитов.

Предполагается,что альтерация сосуда может спровоцировать тромбоз одна, без участия двух других элементов вирховской триады. В то же время, при смещении свойств крови в сторону превалирования гемостатических факторов и длительном стазе, сгустки могут формироваться и без участия первого элемента триады (А.Гайтон, 1989). Однако, в этих условиях работает, в основном, свёртывание, а не все механизмы тромбоза.

Механизмы тромбообразования контролируются генетически. Известна повышенная предрасположенность к тромбозу у европеоидов, по сравнению с монголоидами. Так, в Англии и Израиле частота тромбоэмболических заболеваний среди пациентов одного и того же пола и возраста в несколько раз выше, чем в Японии и Таиланде.

О работе механизмов тромбообразования в настоящее время выяснено очень многое. В данном разделе приводится лишь краткая патофизиологическая характеристика функционирования его звеньев.