Последствия повреждения внутриклеточных мембран.

Большая часть внутриклеточных мембран принадлежит к эндоплазматическому реткулюму. А.Д.Адо (1985) указывает на его обязательное участие в процессах клеточного повреждения. Различные факторы, включая отравления алкоголем, ДДТ (П.Мюллер, 1948) и четыреххлористым углеродом, инфекцию, ионизирующее излучение, гипоксию вызывают набухание ретикулюма, изменение его конфигурации появление крупных вакуолей и петель или распад на мелкие гранулы. Например, при отравлении тротилом мембраны шероховатого эндоплазматического ретикулюма (ШЭР) в клетках печени приобретают вид характерных завитков.

При повреждении клеток в результате действия многих различных причин наступает такое типовое последствие, как отсоединение рибосом от мембран ШЭР . Теоретически, подобные изменения могут трактоваться, как защитные: в аварийной ситуации клетка сокращает экспорт белка и стремится направить максимум белков на внутренние нужды. Но на деле это является одним из проявлений формирующегося в поврежденной клетке энергодефицита: фиксация рибосом к мембранам ШЭР, происходящая при участии белка рибофорина, является энергозависимым процессом.

Поэтому, дезорганизация ШЭР оборачивается для клетки серьезными нарушениями .

Транспорт вновь образованных белков нарушается и избыток их оказывается в цитоплазме, где они денатурируются по мере нарастания клеточной гипоксии и ацидоза и формируют картину “мутного набухания” или начальные стадии так называемой “зернистой дистрофии”.

При повреждении клетки не остается в стороне от процесса и гладкий эндоплазматический ретикулюм (ГЭР).

Мембраны ГЭР являются отсеком клетки, содержащим систему мощных оксидаз со смешанной функцией . Эти ферменты содержат цитохром Р450 и являются железозависимыми. Они представляют собой дезинтоксикационную систему клетки. Оксидазы со смешанной функцией принимают участие в биотрансформации эндогенных соединений, в частности, инактивации сигнальных молекул, например, стероидных гормонов и обезвреживании билирубина. Трудно переоценить их роль в детоксикации ксенобиотиков, в частности, многих лекарств.

Р450-зависимые оксидазы - это система изоферментов, контролируемых генами, которым присущ множественный аллелизм. В связи с этим, их активность подвержена значительной генетически детерминированной индивидуальной изменчивости и служит одной из главных биохимических составляющих конституции человека.

В 1966 году Д.У.Фосеттом и А.Л.Джонсом было установлено, что при интоксикациях ГЭР в клетках претерпевает гипертрофию. Примером может служить увеличение площади мембран ГЭР в гепатоцитах хомячков под воздействием фенобарбитала. Многие другие ксенобиотики, включая даже компоненты табачного дыма при курении, вызывают сходный ответ.

Функционально вначале это сопровождается усилением антитоксической резистентности клеток и скорости биотрансформации ксенобиотиков. Самое замечательное в этой реакции - ее неспецифический характер: индукция оксидаз с помощью фенобарбитала усиливает биотрансформацию и других лекарств и токсинов, в частности, ускоряется нейтрализация печенью стероидов и билирубина. Это явление учитывается клинической фармакологией при совместном назачении лекарств, а последнее обстоятельство даже используется в неонатологии для лечения фенобарбиталом гемолитической болезни новорожденных.

Однако, возможности системы оксидаз ГЭР небезграничны, кроме того ее работа порождает ряд нежелательных для клетки эффектов. Активация оксидаз ГЭР приводит к повышению продукции клеткой окиси азота. До известной степени, это благоприятно для ткани, в целом, так как способствует активизации микроциркуляции.

Но избыток NO ведет к ряду неблагоприятных результатов, частично описанных выше (блокирование цикла Кребса - см. раздел “Патология рецепции”).

При образовании окиси азота формируются , в качестве сопутствующих продуктов, свободные кислородные радикалы. Они способны причинять вторичные повреждения клеточным мембранам , нуклеиновым кислотам и другим компонентам клеток.

Так, при отравлении четырёххлористым углеродом оксидазные системы ГЭР вырабатывают стабильные альдегиды жирных кислот, повреждающие клеточные мембраны. Нейтрализация парацетомола Р450-зависимыми оксидазами гепатоцитов ведет к появлению эпоксидных и эноксидных соединений, обладающих мутагенной активностью. При небольшой скорости процессов емкость клеточных антиоксидантных систем, например, глутатиона, достаточна для нейтрализации потенциально опасных радикалов. Но массированный эффект может привести к вторичным повреждениям, происходящим вследствие самой работы защитной системы оксидаз со смешанной функцией.

Таким образом, и для эндоплазматического ретикулюма граница между защитным и патогенным результатом типового ответа на повреждение оказывается относительной. Основные звенья патогенеза повреждения внутриклеточных мембран представлены на рис.32.