Повреждение цитоскелета.

Цитоскелет - это система микротрубочек ( диаметром 20-25 нм), промежуточных филаментов (диаметром 15 нм) , а также тонких актиновых (6-8 нм) и толстых миозиновых ( 15 нм) филаментов (рис. 31).

Элементы цитоскелета способны к самосборке и обратимой полимеризации и состоят из глобулярных и фибриллярных белков : тубулина динеина и динамина (микротрубочки), актина, миозина (микрофиламенты), виментина, кератинов , десмина и других ( промежуточные филаменты).

Они прикреплены к органоидам и к плазматической мембране через систему якорных белков (винкулин, аддуцин, анкирин, - и -спектрины, белок 4.1- см. рис.28, с. 149) и связывают мембранные гликопротеины - гликофорин и уже знакомый нам, в качестве антигена стареющих клеток, белок третьей полосы.

Цитоскелет ответственен за поддержание формы клеток и за все способы их движения (деятельность ресничек, жгутиков, ундулирующих мембран и псевдоподий). Он же обеспечивает внутриклеточное перемещение органоидов и включений ( например, гранул при дегрануляции тучных клеток или хромосом при митозе). Прикрепление клеток к межклеточному веществу и друг к другу и передача сигнала от рецепторов плазматической мембраны внутрь клетки также проходит при участии этой внутриклеточной опорно-двигательной системы (рис.31). Г.Альбрехт-Бюлер (1985) указывает, что именно исследование цитоскелетной организации цитоплазмы переменило основную парадигму по отношению к внутренней среде клетки. Если в 19-м веке протоплазма воспринималась, как простое вместилище гигантского количества рандомизированно распределённых специфических молекул, конкурирующих и взаимодействующих друг с другом, а в первой половине нашего столетия - как автоматическая машина, состоящая из мультиэнзимных комплексов, то познание механизмов, связанных с цитоскелетом, позволяет сейчас трактовать цитоплазму, как своего рода жидкостно-кристаллический компьютер, обрабатывающий информацию, то есть “интеллектуальный”. В доказательство автор приводит поразительные данные, что треки спонтанной миграции сестринских клеток, после их деления на абсолютно гладкой поверхности с напылённым золотом, в большинстве случаев, строго зеркальны или идентичны (1977)! Это свидетельствует о том, что обработка пространственно-временной информации при участии цитоскелета “предопределяет” клеточную судьбу и является внутренней детерминантой поведения отдельно взятой клетки. Более того, получены подтверждения того факта, что цитоскелет позволяет клеткам оценивать топологические свойства поверхностей, безотносительно к химическим сигналам, обеспечивает координированную миграцию “косяков” клеток, а центриоль является главным пространственно-временным координатором в жизни клетки.

Вполне естественно, такие существенные для патофизиологии явления как фагоцитоз, пиноцитоз, хемотаксис - всецело связаны с функцией цитоскелета. (см. также ниже - раздел “Патофизиология воспаления”) Например, нарушение полимеризации микротрубочек цитоскелета лейкоцитов при аутосомно-рецессивном синдроме Чедиака-Хигаши ведет к задержке слияния фагосом с лизосомами в нейтрофилах и макрофагах и нарушению киллерного эффекта НК-лимфоцитов, вследствие чего пациенты с данным заболеванием страдают от частых и длительных инфекций, в основном, вызванных гноеродной флорой. У больных нарушается хемотаксис лейкоцитов и их выход из костного мозга и из сосудов. Во всех содержащих лизосомы клетках появляются гигантские лизосомальные гранулы. Имеется пародонтит. Позже могут развиваться симптомы лимфомы. Неврологические нарушения, сопровождающие этот синдром (нистагм, периферическая нейропатия, умственная отсталость) могут также быть связаны с дефектами цитоскелета нейронов. Бактерицидная эффективность фагоцитов при этом синдроме снижена, даже несмотря на компенсаторное возрастание интенсивности метаболического взрыва при фагоцитозе.

Сократительные системы цитоскелета совершают свою механическую работу за счет расщепления АТФ и ГТФ при участии актин-миозиновой ( в микрофиламентах) или тубулин-динеиновой (в микротрубочках) скользящих систем. Работа цитоскелета - достаточно энергоемкий процесс, осуществляемый с большой эффективностью. Сперматозоид движется вперед к яйцеклетке со скоростью 5 сантиметров в час. Хотя эта цифра кажется небольшой, все познается в сравнении - если бы сперматозоид был величиной с человека, это соответствовало бы скорости, гораздо большей , чем у олимпийского чемпиона по плаванию. А ведь единственным движителем этой чудо-машины служит один жгутик, составленный из элементов цитоскелета!

При энергодефиците в клетке работа цитоскелета существенно нарушается. Например, сахарный диабет, мешающий нормальному осуществлению энергетического метаболизма в инсулинозависимых клетках, сопровождается “синдромом ленивых фагоцитов” , при котором замедлен хемотаксис и снижена фагоцитарная активность этих клеток. В результате больные диабетом страдают от иммунодефицита.

При глубокой тканевой гипоксии из-за дефицита макроэргических соединений происходит настоящий паралич цитоскелета. Подробнее этот вопрос рассматривается ниже в разделе “Интегральные механизмы повреждения клетки”.

Повреждение клеток сопровождается некоторыми типовыми нарушениями со стороны цитоскелета.

Набухание клетки, происходящее в ходе ее повреждения, приводит к отсоединению плазматической мембраны от элементов цитоскелета, составляющих ее внутренний каркас.

Например, при острой ишемии миокарда сарколемма кардиомиоцитов отсоединяется от промежуточных филаментов, укрепляющих ее изнутри, что снижает механическую прочность клеток. Помимо внутриклеточной гипергидратации . в этом участвуют протеазы, активируемые избытком кальция в гипоксических клетках и разрушающие якорный белок промежуточных филаментов виментин.

При вирусном поражении клеток зачастую вирусы взаимодействуют именно со структурами цитоскелета. Например, оспенный вирус, реовирусы и респираторные синцитиальные вирусы способны вызывать разрыв виментиновых промежуточных миофибрилл, изменения тубулина микротрубочек и слияние клеток. Следствием действия этих вирусов может быть угнетение работы мукоцилиарного ресничного аппарата и подвижности фагоцитов, а также образование многоядерных гигантских клеток.

Так как вирусы содержат специфические рецепторы, распознающие белки цитоскелета, антиидиотипический иммунный ответ против вирусных антигенов может приводить к появлению антиидиотипических аутоантител, копирующих способность вируса связывать элементы цитоскелета. Поэтому многие вирус-индуцированные процессы продолжаются как аутоиммунные и сопровождаются появлением антител, поражающих цитоскелет.

Характерным примером служит агрессивный хронический гепатит. Данное аутоиммунное заболевание провоцируется вирусной инфекцией, в частности, вирусом гепатита С. Однако, его персистирующее волнообразное течение обусловлено появлением аутоантител против белков цитоскелета - актина и кератина. До того, как был открыт цитоскелет, подобные аутоантитела характеризовались в клинической литературе, как антитела против гладких мышц.

Аутоантитела к элементам цитоскелета сперматозоидов вызывают снижение их подвижности и могут быть причиной бесплодия. Показано, что они могут присутствовать в цервикальной слизи у женщин при бесплодном браке. Интересным и важным с эпидемиологической точки зрения представляется установленный венесуэльскими учеными факт, что титр антиспермальных антител у женщин повышается при беспорядочных половых связях с различными партнерами, очевидно, вследствие иммунизации более широким кругом различных спермальных антигенов, которая наступает при таком стиле половой жизни (см. также ниже, раздел «Аутоиммунитет…». ).

Существуют токсины, избирательно поражающие цитоскелет. Цитохалазины вызывают деполимеризацию, а токсин бледной поганки фаллоидин - стойкую полимеризацию актина. Колхицин блокирует полимеризацию, а таксол - деполимеризацию микротрубочек.

Наиболее ранимым элементом цитоскелета во многих случаях оказываются уже упоминавшиеся выше промежуточные филаменты, локализующие органоиды в цитоплазме и обеспечивающие связь между ними , ядерной и плазматической мембранами. Важное типовое изменение, которое наблюдается в клетках под влиянием многих разнообразных причин - это образование внутриклеточного гиалина - гомогенной прозрачной белковой массы, окрашиваемой в розовый цвет эозином. Недавно было установлено, что источником внутриклеточного гиалина в ряде случаев является агрегация промежуточных филаментов, содержащих белок прекератин, между собой. Подобная агрегация наблюдается при токсическом повреждении клеток ( тельца Маллори или алкогольный гиалин при поражении печени у алкоголиков,см. также с. 145), при болезни Коновалова-Вильсона, когда гепатоциты поражаются избытком меди, при врожденном циррозе печени, тяжелом ожирении и сахарном диабете. Агрегации элементов цитоскелета способствует нарастание концентрации цитоплазматического кальция, характерное для повреждения клетки и активность цитоплазматического фермента трансглютаминазы, активируемой при гибели клетки и сшивающей белки.

Важным аспектом повреждения цитоскелета считается его трансформация в злокачественных клетках, под влиянием онкобелков. Один из онкобелков, вырабатываемых злокачественными клетками, способен вызывать необратимое фосфорилирование цитоскелетного белка винкулина, участвующего в прикреплении клеток к межклеточному веществу. Из-за этого злокачественные клетки легко отсоединяются от межклеточного вещества и покидают свои места. Это считается важным механизмом, составляющим основу их способности расселяться по организму - метастазировать.