Нарушения рецепции сигналов.

Даже при адекватной сигнализации клетка не в состоянии ответить должным образом, если она «слепа и глуха» по отношению к данному сигналу. Именно такая ситуация создается при отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих какому-либо биорегулятору. Избыточная активность (чувствительность) тех или иных рецепторов также способна привести к патологическим последствиям.

Одно из самых распространенных среди европеоидов наследственных заболеваний - семейная наследственная гиперхолестеринемия. Патологический ген в некоторых популяциях Европы и Северной Америки встречается у одного из каждых 50 индивидов. Болезнь, имеющая , согласно классификации ВОЗ , наименование - гиперлипопротеинемия второго типа, подтип «А», проявляется ранним атеросклеротическим поражением сосудов и обусловливает большинство случаев раннего инфаркта миокарда.

Патогенез столь распространенного и тяжелого нарушения связан с дефектом белка-рецептора, ответственного за распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых других тканей и органов белкового компонента липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) - апопротеина В (рис. 14).

Согласно Брауну и Гольдштейну, в норме клетки сосудистой стенки поглощают ЛПНП и ЛПОНП путем рецепторно-опосредованного эндоцитоза . Стимуляция рецептора апопротеина В ведет к включению в клетке, поглощающей липопротеиды , метаболических защитных программ, предохраняющих от холестериновой перегрузки. После стимуляции рецептора понижается синтез собственного холестерина, активизируется его этерификация и дренажные механизмы, способствующие обратному транспорту холестерина . При отсутствии или недостаточной экспрессии рецепторов, холестеринсодержащие субстраты все равно проникнут в клетку не специфически, благодаря слиянию липопротеидной частицы и плазматической мембраны. Клетки, лишенные возможности адаптироваться к избытку холестерина путем использования типовых, рецепторно-зависимых программ, подвергаются перегрузке этим субстратом. Ответная реакция выражается в пролиферации и пенистой трансформации гладкомышечных элементов, фибробластов и макрофагов стенки сосуда , пытающихся «утилизовать» избыток холестерина для построения новообразованных мембран. Вследствие этого формируется атеросклеротическое поражение.

Интересно, что не только наследственный дефект, но и приобретенный дефицит данных рецепторов ( например, при избыточном длительном потреблении насыщенных жиров и холестерина) ведет к сходной неадекватной реакции клеток.

Избыточная активность тех или иных рецепторов также патогенна.

При развитии инсульта гибель нейронов от гипоксии сопряжена с избыточной стимуляцией рецепторов глютаминовой кислоты . Можно допустить, что адаптационный смысл этого состоит в усилении генерации окиси азота (NO) - сильного сосудорасширяющего медиатора, регулятора адгезии нейтрофилов и активности циклооксигеназы, повышающего , к тому же, содержание цГМФ в клетках и резистентность НАДФН-диафоразоположительных нейронов, которые ее производят, к свободно-радикальному повреждению. Однако, рецепторы, находясь в состоянии перманентной активации, обусловливают избыточный входной ток кальция в клетку, и это ведет к повреждению и некробиозу нейронов. (см. ниже). К тому же, избыток окиси азота повреждает нейроны, не располагающие НАДФН-диафоразой и не вырабатывающие NO, так как этот метаболит ингибирует один из ферментов цикла Кребса - аконитазу. Образуемые при работе нитроксидсинтазы активные метаболиты кислорода могут формировать вместе с NO пероксинитрит (OONO). Это соединение вызывает повреждения ДНК и ковалентные модификации белков в клетках, что, в конечном итоге, запускает программу клеточной гибели - апоптоза.