Глава 7. Информационные аспекты проблемы повреждения клетки.

Поскольку клетки представляют собой программные системы и не дают таких адаптивных ответов, для которых нет программной основы, проблема адаптации к повреждению для любой клетки , в общем виде, сводится к необходимости вовремя включить адаптивную программу, оптимально соответствующую конкретной ситуации и определенному входному сигналу и верно определить масштабы ее использования.

Рассмотрим, какие , в принципе, могут быть неполадки в решении этой задачи (см. также рис.12).

Патология сигнализации.

Клеточные адаптационные программы включаются в ответ на определенные входные сигналы. В большинстве случаев клетки в организме управляются химическими регуляторными сигналами. Кажется, что разнообразие таких сигналов бесконечно. На самом деле, все они принадлежат к одной из пяти возможных категорий. Это могут быть:

• гормоны

• медиаторы

• антитела

• субстраты

• ионы.

Недостаток или отсутствие того или иного сигнала может воспрепятствовать включению тех или иных адаптивных программ, что приводит к определенным патологическим последствиям.

Избыток того или иного сигнала заставляет адаптивные программы, включаемые данным регулятором функционировать излишне интенсивно или ненормально долго, что также патогенно.

Особый случай представляет достаточно распространенная ситуация, когда клетка ошибочно принимает один сигнал за другой - так называемая мимикрия биорегуляторов, приводящая к серьезным регуляторным расстройствам.

Таблица 4 (с. 113) содержит некоторые примеры, иллюстрирующие разнообразие патологии сигнализации в организме.

Таблица 4. Принципиальные виды информационных нарушений в клетке.

ТИПЫ ХИМИЧЕСКИХ БИОРЕГУЛЯТОРНЫХ СИГНАЛОВ	ПРИМЕР ПАТОЛОГИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ИЗБЫТКОМ СИГНАЛА	ПРИМЕР ПАТОЛОГИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ДЕФИЦИТОМ СИГНАЛА	ПРИМЕР ПАТОЛОГИИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ МИМИКРИЕЙ СИГНАЛОВ
ГОРМОН	Синдром Иценко-Кушинга	Инсулинзависимый сахарный диабет	Болезнь фон Базедова ( мимикрия антителами
НЕЙРОМЕ-ДИАТОР	Отравление цикутой	Паркинсонизм	Тяжелая миастения ( мимикрия антителами)
АНТИТЕЛО	Аллергический энцефаломиелит	В-клеточный иммунодефицит	Астматический статус (имитация антителами бронхолитика)
СУБСТРАТ	Ожирение	Квашиоркор	Действие некоторых цитостатиков-антиметаболитов (6-меркаптопурин)
ИОН	Гиперкалиемия	Гипокальциемия	Отравление тетраэтиламмонием (имитация катиона калия)

В качестве комментария к таблице 4, заметим, что заболевания, вызванные неправильным использованием клетками своего программного аппарата вследствие неправильной сигнализации весьма разнообразны. Так, при дефиците инсулина отсутствие входного сигнала не дает возможности использовать программы синтеза инсулинозависимых белков-транспортеров глюкозы, что приводит к нарушению утилизации этого субстрата инсулинозависимыми тканями.

Разрушение или блокада функций дофаминэргических нейронов среднего мозга, иннервирующих хвостатое ядро и путамен, при паркинсонизме приводит к дефициту дофамина в этих подкорковых ядрах и инактивации дофаминзависимых автоматизмов регуляции движений.

Нехватка или отсутствие иммуноглобулинов сопровождает В-клеточные и смешанные иммунодефициты. Примером болезни, вызванной дефицитом субстратов может, служить квашиоркор. Дефицит кальция способен нарушить работу многих внутриклеточных систем, включая кальмодулинзависимые механизмы и сократительные белки, а также помешать работе межклеточных медиаторных систем, функция которых связана с каскадным ограниченным протеолизом (например, система фибрина).

Избыток глюкокортикоидов при синдроме Иценко-Кушинга заставляет клетки избрать неадекватные программы метаболической регуляции, что оборачивается усилением липогенеза и глюконеогенеза, отрицательным азотистым балансом, метаболическим алкалозом и даже вызывает запрограммированную клеточную гибель посредством апоптоза (в частности, в лимфоидных органах).

Избыточный холинэргический нейромедиаторный сигнал при отравлении аконитом (цикутой) приводит к расстройству вегетативной регуляции жизненно важных функций.

Р.Котран и соавторы (1989) с известным сарказмом замечают, что достаточно выглянуть в окно, чтобы убедиться сколь патогенен избыток субстратов и как свирепствует в американской популяции вызванное им ожирение. Авторы повторяли этот незамысловатый опыт и убедились , что названная проблема характерна не только для США.

Избыточная продукция аутоантител приводит к аутоаллергическим заболеваниям, хотя в небольших титрах аутоантитела присутствуют у абсолютно здоровых людей и участвуют в регуляции клеточного роста и функций. Так у 100 % испытуемых чувствительные методы выявляют в низких титрах аутоантитела против основного белка миелина, хотя именно эти иммуноглобулины, при их избытке, обусловливают ряд проявлений аллергического энцефаломиелита.

Избыток ионов калия, создающийся при массивном цитолизе или длительной анурии нарушает программные автоматизмы, связанные с работой проводящей системы сердца и ведет к аритмии.

Особый интерес представляет мимикрия клеточных сигналов, когда рецептор, контролирующий включение тех или иных программ, стимулируется или блокируется нештатным сигналом, ошибочно принятым клеткой за гормональный или медиаторный стимул.

Иммунная система организма по роду своей деятельности создает распознающие молекулы, комплементарные тем или иным структурам: иммуноглобулины и поверхностные лимфоцитарные рецепторы. Поэтому ситуации , связанные с мимикрией сигналов, как правило, вовлекают иммунную систему и чаще всего речь идет о выработке аутоантител, иммунологически копирующих те или иные гормоны или медиаторы и способных связываться с соответствующими рецепторами. Этот феномен известен как создание иммунологического имиджа того или иного сигнала. Он участвует в патогенезе множества аутоиммунных заболеваний (рис.13).

Так, при болезни фон Базедова ( диффузный токсический зоб) клетки щитовидной железы усиленно растут и размножаются (гиперплазия) и усиленно синтезируют тироксин и трийодтиронин ( гиперфункция), несмотря на то , что содержание естественного стимулятора тироцитов - тиротропного гормона гипофиза - у подавляющего большинства пациентов понижено или нормально.

В 1956 году новозеландские ученые Д.Эдамс и Х.Пьюрвз установили: сигнал стимулирующий тироциты, содержится в гамма-глобулиновой фракции сыворотки больных и назвали этот, отличный от тиротропного гормона агент «длительно действующий стимулятор щитовидной железы « или LATS (по первым буквам английского наименования).

Впоследствии было доказано: что тиростимулирующая активность присуща иммуноглобулинам G , направленным против рецептора ТТГ. Аутоантитела против ганглиозидной части рецептора оказались в состоянии усиливать синтез тироидных гормонов: а аутоантитела против его белкового компонента - стимулировать рост железы.

Обнаружено, что аутоантитела к рецептору ТТГ возникают у некоторых индивидов после инфекции микроорганизмом Yersenia enterocolitica (Л.Харрисон, 1984).

Иерсения располагает антигеном, аналогичным тиротропному гормону. При попадании микроба в организм развивается иммунный ответ и вступают в действие закономерности идиотип-антиидиотипической регуляции. Наряду с продукцией антител, распознающих антиген микроорганизма (Рис. 13, I) начинают вырабатываться так называемые антиидиотипические аутоантитела (AI). Для этих иммуноглобулинов мишенью являются активные центры антимикробных антител. Легко заметить, что если антитела первого порядка комплементарны микробному антигену, то антиидиотипические аутоантитела могут представлять из себя зеркальные иммунологические копии антигена, вызвавшего первичный иммунный ответ. В рассматриваемом случае первичным антигеном был ТТГ-подобный пептид микробного происхождения, следовательно, антиидиотипические аутоантитела будут обладать связывающими способностями, подобными тиротропному гормону. Это делает их фальшивыми сигналами для рецепторов тиротропного гормона в клетках щитовидной железы.

Антиидиотипический иммунный ответ - это нормальное явление, необходимое для регуляции иммунитета и осуществления таких функций, как иммунологическая память и опосредованная супрессия (см. ниже раздел “Иммунный ответ”). Однако при избыточно сильном и плохо отрегулированном антиидиотипическом ответе возникают явления иммунологической мимикрии сигналов, описанные выше. Жертвой такой иммунологической имитации могут быть не только гормональные рецепторы, но и рецепторы нейромедиаторов. Так, при использовании b-адренэргических бронхолитиков для лечения бронхиальной астмы у некоторых больных образуются не только антитела , направленные против этих лекарств, как гаптенов, но и антиидиотипы против антилекарственных антител. Антиидиотипы не представляют идеальной копии молекулы бронхолитика - слишком уж велика разница между химическим строением лекарства и полипептидными цепями антитела. Поэтому они как некачественная отмычка - входят в замочную скважину, но замка не открывают. В результате антиидиотипические иммуноглобулины могут блокировать b2-адренорецептор на гладкомышечных клетках бронхов, и пациент делается резистентным к действию бронхолитиков. Подобный механизм может лежать в основе развития астматического статуса - длительного и тяжелого приступа бронхоспазма, не купируемого обычными бронхолитиками (П.Куро и соавт. 1982).

Антиидиотипические блокирующие аутоантитела против никотин-холинэргического рецептора обусловливают утрату тонуса скелетных мышц при тяжелой миастении. Ж.Л. Шаньо и соавт. (1991) показали даже возможность образования антител-имитаторов бензапирена при химическом канцерогенезе. Более подробно заболевания, связанные с нарушениями идиотип-антиидиотипических взаимодействий рассматриваются ниже в главе «Аутоиммунитет и аутоаллергия».

Поразительным примером патогенной мимикрии субстратов служит действие некоторых антиметаболитов, например, высокоэффективного цитостатика 6-меркаптопурина на клетку.

Располагая сульфгидрильной группой, меркаптопурин выигрывает конкуренцию у естественных субстратов гипоксантинфосфорибозилтрансферазы - гипоксантина и гуанина , так как его включение в строящиеся нуклеотиды энергетически сравнительно выгодно. Вместе с тем, мимикрировавший меркаптопуриновый нуклеотид инактивирует фосфорибозилпирофосфат-амидотрансферазу, что приводит к блоку уже на следующем этапе биосинтеза нуклеиновых кислот и нарушает осуществление клеточного цикла.

При печёночной коме, вследствие нарушения метаболизма индоловых соединений в печени, образуется ложный нейромедиатор октопамин, нарушающий , в качестве фальшивого сигнала, работу мозга, что ведет к извращению сна и бодрствования, хлопающему тремору и другим нарушениям.