Диатезы.

И молекулярные и традиционные, макроскопические маркеры конституции, рассмотренные выше, привлекаются, прежде всего, для описания частных взаимосвязей между конституцией и отдельными болезнями.

Однако, конституциональное учение обогатило медицину и некоторыми общими категориями. Таково , например , понятие о диатезах - крайних, пограничных с патологией вариантах конституции. При наличии диатеза индивиды не больны, но находятся в состоянии минимальной резистентности или максимального риска развития тех или иных заболеваний. Состояние диатеза можно охарактеризовать как преднозологическое по отношению к какому-то кругу болезней, объединенных общими звеньями патогенеза.

Состояние диатеза - результат аддитивно-полигенного наследования (см. ниже раздел «Дефекты клеточных программ как основа патологических процессов»).

Понятие о диатезах имеет существенное значение для педиатрии. Многочисленные свидетельства зависимости состояния здоровья и психомоторного развития детей от наличия тех или иных конституциональных аномалий сделали вопрос о диатезах крайне актуальным для детской медицины (М.Пфаундлер, 1911). Представления о диатезах были сформулированы в конце 19 - го - начале 20-го столетий. В это время А. Пальтауф (1889) и Т.Эшерих (1896) описали клинические и патологоанатомические признаки status thymico-lymphaticus (лимфатико-гипопластического диатеза ) .

Чуть позже Ж.Комбай (1901-1902) обосновал существование нервно-артритического диатеза (aртритизма), а К.Черни (1905) сформулировал критерии экссудативно-катарральной аномалии конституции.

В последующем постулировалось существование спазмофильного, геморрагического и других диатезов, однако, современная патология «расчленила» эти понятия на мозаичный спектр отдельных геморрагических или гипокальциемических болезней и синдромов, в то время, как три упомянутых выше диатеза ,по-прежнему, рассматриваются, как объективно существующие маргинальные типы реактивности.

Экссудативный диатез описывался как: «своеобразное функциональное состояние организма, характеризующееся повышенной раздражительностью кожи и слизистых оболочек, измененной адаптацией к внешней среде , пониженной сопротивляемостью инфекциям» (М.С.Маслов, 1926). В некоторых исследованиях его проявления зафиксированы более чем у трети детей раннего возраста. На первом году жизни экссудативный диатез проявляется кожным зудом, повышенной раздражительностью, потливостью, легким возникновением и упорным течением опрелостей, гнейса, молочных корок. После года такие дети развивают зудящие волдырно-узелковые сыпи («пруриго»). Отмечаются частые и длительные насморки, фарингиты, ангины, синуситы , конъюнктивиты и бронхиты. Классики педиатрии считали характерными для этого диатеза географический язык, увеличение периферических лимфоузлов, наклонность к диспепсиям, пастозную, рыхлую и бледную кожу или же, наоборот «эретический хабитус», лабильность водного обмена, относительно низкий альбумин-глобулиновый индекс, тенденцию к гипергликемии, эозинофилии.

В настоящее время можно считать установленным, что в основе экссудативного диатеза лежат атопические особенности иммунологической реактивности, то есть тенденция к избыточной продукции гомоцитотропных иммуноглобулинов (классов Е и G₄). У индивидов с этим диатезом могут отмечаться избыток Т-хелперов 2-го типа, повышенная продукция интерлейкинов 5 и 10 и относительно низкая выработка g-интерферона и интерлейкинов 2 и 4, значительная активность кининовой системы и преобладание на клетках Н1-гистаминовых рецепторов при относительной нехватке Н2-рецепторов, выраженное развитие слизистых мастоцитов, высокая степень гликозилирования фрагментов Fce-рецепторов. Совокупность этих факторов определяет у таких детей повышенный риск анафилактических реакций и гиперергическое течение воспалений, что сказывается на характере и спектре патологии и на ходе психомоторного развития индивидов.

Не будет упрощением охарактеризовать экссудативный диатез, как наклонность к атопической аллергии (см. ниже, раздел «Иммунный ответ и его нарушения»).

Лимфатико-гипопластический диатез характеризуется гиперплазией тимико-лимфатического аппарата и гипоплазией надпочечников, хромаффинной ткани, щитовидной железы, половых органов, сердца, аорты, гладкомышечных органов.

Частоту данной аномалии конституции разные авторы оценивают в 3-7%. Отмечаются формы, комбинированные с экссудативным диатезом. Данный диатез характеризуется пониженными адаптационными возможностями организма, малой стрессоустойчивостью, легким развитием фазы истощения и инадаптации («дистресса») при стрессорных реакциях, что объясняется пониженными функциональными возможностями надпочечников. Малопатогенные для обычного, среднего индивида факторы могут серьезно затронуть здоровье носителей лимфатико-гипопластической конституциональной аномалии.

Клинически при данном состоянии отмечаются тимомегалия, увеличение миндалин, лимфоузлов, фолликулов языка, селезенки, а также аденоиды, лимфоцитоз и нейтропения .

Синдром внезапной смерти детей (СВСД) или «mors thymica» - тяжелый коллапс с остановкой дыхания и сердечной деятельности «при сильных раздражениях, энергичных процедурах, наркозе» (М.С.Маслов), а довольно часто - и во сне, традиционно считался характерным осложнением лимфатико-гипопластического диатеза. Синдром внезапной смерти наиболее характерен в первые 2 года жизни, с пиком , приходящимся на узкий возрастной интервал 2-4 месяца. Согласно определению Второго международного конгресса по этиологии внезапной смерти младенцев (1970), «синдромом внезапной младенческой смерти называется внезапная неожиданная смерть младенца, который непосредственно перед гибелью был совершенно здоров или практически здоров, в том случае, если вскрытие не выявило для смерти определенных причин.» До 8000 таких эпизодов ежегодно наблюдается в США.

В развитых странах этот синдром выходит на одно из первых мест в структуре смертности детей 2-4 месячного возраста. Среднемировой уровень смертности от данного синдрома - от 1 до 5 промилле на 1000 живорожденных. Синдром чаще поражает мальчиков, риск его развития выше для недоношенных, маловесных детей и для потомства юных матерей. Низкий социально-экономический статус родителей, курение и токсикомания у матери (особенно, злоупотребление метадоном) также способствуют СВСД.

Механическая теория связывала патогенез этого состояния с асфиксией, вызванной сдавлением трахеи или шейных нервов увеличенной вилочковой железой, но это не подтверждается данными аутопсий.

Стрессорная теория придает большое значение надпочечниковой недостаточности. Возрастной интервал, в котором частота СВСД максимальна (2-4 месяца) не случайно совпадает с периодом быстрой и полной инволюции органов Цукеркандля (параганглиев). У новорожденного эти хромаффинные образования служат основным источником катехоламинов, преимущественно, норадреналина, при стрессе (см. ниже). Их физиологическая инволюция требует, чтобы эстафета в отношении стрессорного катехоламинового ответа была подхвачена хромаффинной тканью надпочечников. Но при лимфатико-гипопластическом диатезе имеется гипоплазия надпочечных желез.

Однако, в ряде случаев аутопсия выявляет не гипоплазию, а , наоборот, увеличенный объем хромаффинной ткани надпочечников и периадреналовой бурой жировой клетчатки, поэтому рассматриваемая теория не может претендовать на универсальное объяснение всех случаев СВСД.

Иммунологический подход к синдрому внезапной смерти детей основывается на гипотезе, что какие-то не идентифицированные экзогенные антигены (возможно, инфекционной природы) на фоне измененной иммунологической реактивности и тенденции к облегченному развитию цитотоксических реакций и аутоиммунных процессов, приводят к молниеносному токсико-аллергическому поражению центральной нервной системы и/или миокарда. По крайней мере, в сердечной мышце внезапно умерших младенцев описывались лимфоидно-эозинофильные инфильтраты и аномалии проводящей системы. Нередко перед внезапной смертью отмечаются минимальные признаки ОРЗ. В качестве возможных инфекционных агентов - провокаторов рассматриваются вирусы и Clostridium botulinum.

У многих внезапно умерших младенцев отмечаются гиперплазия гладкомышечных клеток легочной артерии и гипертрофия правого желудочка, а также астроглиоз в стволе головного мозга, что может быть результатом хронической рецидивирующей гипоксии. Была отмечена связь между рецидивирующими эпизодами пролонгированного апноэ и синдромом внезапной смерти. Центральная остановка дыхания считается многими авторами основным механизмом внезапной младенческой смерти. Одна из новейших гипотез связывает это с дефектной функцией дофаминэргических клеток крупных параганглиев - каротидных тел. Согласно этой точке зрения, у детей с лимфатико-гипопластическим диатезом понижена функция хромаффинной ткани и, в частности, стимулирующее дофамин-зависимое действие синокаротидных рефлексов на активность дыхательного центра, поэтому гипоксемия у них не обеспечивает должной аналептической реакции ствола головного мозга, необходимой для постоянного характера его деятельности, и наступает апноэ.

Альтернативные теории связывают внезапную смерть с нарушением гипоталамического контроля температуры и летальной злокачественной гипертермией, а также относят часть случаев синдрома внезапной смерти за счет тканевой гипоксии из-за наследственного нарушения окисления жирных кислот, так как у ряда жертв синдрома обнаруживается нехватка соответствующих ферментов и стеатоз печени (см. монографию И.М. Воронцова и соавт., 1995.).

СВСД трактуется, как полиэтиологический синдром. Но классические данные о том, что в части случаев он связан со status thymicolymphaticus, сохраняют свою значимость.

Более мягкие проявления крайне низкой стрессоустойчивости в виде вазовагальных коллапсов, обмороков, а также приступов инспираторной одышки со стридорозным дыханием («тимическая астма») могут отмечаться эпизодически у носителей данного диатеза и в более старшем возрасте.

Нервно-артритический диатез - состояние, характеризующееся повышенной возбудимостью и лабильностью нейровегетативной регуляции, сильным неуравновешенным возбудимым типом высшей нервной деятельности, высокой интенсивностью пуринового обмена и гиперурикемией (повышением содержания мочевой кислоты в крови).

Гиперурикемия при данном варианте конституции отмечается более или менее постоянно и может сопровождаться тенденцией к повышению уровня щавелевой кислоты в крови и моче (оксалемия и оксалурия), а также периодическими повышениями уровня кетоновых тел. Данный диатез предрасполагает к дискинезиям желудочно-кишечного тракта. Классики педиатрии считали характерной чертой носителей этого диатеза эпизодические ацетонемические рвоты. Риск уролитиаза, холелитиаза, сахарного диабета , мигрени, невралгии, артритов, атеросклероза и подагры , хронической почечной недостаточности при наличии этой аномалии конституции существенно возрастает. Носители диатеза с раннего детства проявляют повышенную нервную возбудимость, эмоциональную лабильность, отличаются хорошей памятью, умственной работоспособностью. Не менее 1,5-3 % детей отличаются этими особенностями реактивности. Проявления диатеза , во многом, определяются накоплением уратов в организме, а также кофеиноподобным действием мочевой кислоты на нервную и мышечную ткань. Кофеин - это 1,3,7-триметилксантин, а мочевая кислота является тригидроксиксатином (рис. 11). Таким образом, для реактивности лиц с нервно-артритическим диатезом существенным оказывается хроническое действие этого своеобразного «эндогенного допинга». Еще М.С. Маслов (1960) отмечал, что дети с нервно-артритическим диатезом должны находиться в поле зрения как медиков, так и педагогов , поскольку несмотря на наклонность к определенным болезненным расстройствам, «они очень хорошо развиваются психически, часто проявляют талантливость».

Вопрос о влиянии гиперурикемии на формирование личности подробно изучен выдающимся отечественным генетиком В.П. Эфроимсоном в капитальном двухтомном труде «Биосоциальные факторы повышенной умственной активности человека»(1984).

В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений, что умственные способности и уровень интеллектуальной активности человека находятся под мультифакториальным генетическим контролем. Ведутся даже попытки клонирования генов, вносящих наибольший вклад в обеспечение высокого уровня умственной активности. В.П. Эфроимсон предпринял попытку выделить биохимические механизмы , сопрягающие определенные гены и высокую умственную активность.

Он сравнил медицинские сведения о всех лицах , которых Британская Энциклопедия и Большая Советская Энциклопедия характеризуют , как гениев. Более 40% этих индивидов имели в медицинском анамнезе зафиксированный диагноз подагры, гиперурикемии либо нервно-артритического диатеза или же, по крайней мере, какие-то достоверные свидетельства в пользу наличия этих аномалий пуринового обмена.

Прямые исследования , проведенные среди преподавателей и студентов Массачусетского технологического института в США двойным слепым методом подтвердили наличие отчетливой корреляции между уровнем мочевой кислоты в крови индивида и его коэффициентом интеллекта, оцененным с помощью традиционных психометрических тестов. В связи с этим, Эфроимсон считает доказанной связь между гиперурикемией и высокой умственной работоспособностью. Список «подагрических гениев», оставивших заметный след в истории человечества , впечатляющ. Он включает таких разных по кругу интересов людей, как Мартин Лютер и Чарльз Диккенс, легендарный индейский вождь Сидящий Бык и адепт Британской Империи Уильям Питт, Микельанджело Буонаротти и Петр Великий. Северную войну, выигранную Петром у Карла ХII, автор, вообще именует «войной великих подагриков», поскольку и проигравший, и победитель, и его главный союзник - курфюрст саксонский Август Сильный, все трое страдали гиперурикемией.

Представляют интерес и данные сравнительной биохимии, свидетельствующие , что именно человек и приматы отличаются наименьшими среди животных возможностями к утилизации мочевой кислоты.

Поскольку у носителей диатеза речь идет, в основном, об ускорении образования эндогенных уратов из нуклеиновых кислот и, возможно, о первично повышенной интенсивности нуклеинового обмена в целом, представленные данные вряд ли могут служить основанием для рекомендации достичь гениальности путем усиленного потребления икры, яиц, телятины, красного вина, шоколада и кофеинсодержащих напитков, хотя некоторое преходящее стимулирующее действие подобной богемно-аристократической диеты на умственную активность не исключено. Здесь действует общее положение о невозможности поменять конституцию искусственно.

Некоторые критические периоды и обстоятельства онтогенеза сопровождаются закономерным повышением уровня мочевой кислоты в крови. Дело в том, что мочевая кислота усиленно образуется при разрушении клеток и содержащихся в них нуклеиновых кислот. Сразу после рождения ребенок оказывается в критической переходной ситуации , и его реактивность подвергается фундаментальной перестройке в связи с форсированной адаптацией к внеутробной жизни. Одно из переходных состояний, возникающих при этом - физиологическая транзиторная гиперурикемия. Причиной гиперурикемии является массированное разрушение эритроцитов и лимфоцитов новорожденного в первые дни после рождения под влиянием гормонов родового стресса и изменения условий оксигенации крови (см. также раздел «Онтогенетические аспекты стресса»).

Мочевая кислота, образуемая из нуклеиновых кислот клеток крови новорожденного, является причиной уратурии ( ее выделение с мочой более чем в 3 раза превосходит уровень, отмечаемый у взрослых) и вызывает так называемый «мочекислый инфаркт», при котором ураты откладываются в почках. Кристаллы находятся в просветах собирательных трубочек и в сосочковом протоке. Патологоанатомически они выявляются в виде лучеобразных оранжевых полосок. Клинически этому соответствует кристаллурия, цилиндрурия и своеобразный кирпично-желтый цвет «инфарктной мочи».

Считается, что в первую неделю жизни мочевая кислота является физиологическим допингом для нервной системы новорожденного, обеспечивая ее более эффективную работу, в частности, быстрое закрепление новых рефлекторных стереотипов и явление неонатального импринтинга.

Рассмотрение реактивности организма при диатезах убеждает в том, что ее изменения неоднозначны. Лица, имеющие экссудативный диатез предрасположены к атопическим болезням, но, по данным, полученным среди коренных обитателей Папуа-Новой Гвинеи, они оказываются более защищенными от гельминтозов, резистентность к которым обеспечивается генерацией гомоцитотропных антител.

Носители нервно-артритического диатеза находятся под повышенным риском артрита и почечных заболеваний, но проявляют незаурядные умственные способности. Следовательно, патологическая или аномальная реактивность , так же как и реактивность нормальная - качественное понятие. Та или иная аномалия конституции не относит индивидов к первому, второму или третьему сорту. Она просто делает их реакции на какие-то определенные воздействия иными и , зачастую, рискованными.

ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ

« Для каждого организма граница между патологической и физиологической регуляцией индивидуальна.»

Л.Р. Перельман «Лекции по патологической физиологии 1947-1948 гг»

«Истина – не догма, но танец!»

Шри Бхагван Раджниш «Библия Раджниша»

Изложение основ общей патологии мы начнем с обсуждения закономерностей повреждения клетки и клеточного ответа на альтерацию.

Подобно тому как работа компьютера зависит от правильного функционирования программ и аппаратного обеспечения, адаптация клеток зависит и от их "hardware" - исполнительного аппарата , и от их "software" - программного управления материальными возможностями клетки. Фрэнсис Юджин Йейтс называл этот дуализм живых систем информационно-динамическим (1983) и подчёркивал, что оба его аспекта «вырастают из одной и той же химии» .

Природа болезней может рассматриваться с двояких позиций - материально-энергетических и информационных, поскольку она связана как с повреждением исполнительного клеточного аппарата (включая материальный носитель клеточных программ - ДНК) , так и с нарушением информационных процессов - сигнализации, рецепции, связи и т.п. . Фактически, медики пришли к этому очень давно, задолго до появления понятийного аппарата информатики, позволяющего выразить данную концепцию более четко.

По Л. фон Берталанфи (1926) , организм как система есть совокупность элементов и связей между ними.

Что приоритетно для развития патологических процессов - повреждение элементов или нарушение связей? Патологи разных эпох по-разному отвечали на этот вопрос, сформировав, если хотите, 2 линии в патологии (вовсе не совпадающие с традиционной для некоторых философских школ маркировкой тех или иных взглядов и теорий, как идеалистических либо материалистических).

Попытки подогнать развитие идей в патологии под традиционные «линию Платона и линию Демокрита», на наш взгляд не очень плодотворны, тогда как разделение по предлагаемому здесь принципу - ответу на основной вопрос патологии - о приоритетности повреждения и защиты - кажется более многообещающим.

Гиппократ (460-370) был создателем гуморального направления в медицине, ибо полагал, что болезни происходят от неправильного смешивания основных соков организма: крови, слизи , желтой и черной желчи.

Так как клетки обмениваются в целостном организме, главным образом, химическими регулирующими сигналами и эти сигналы транспортируются , преимущественно, жидкими средами организма , то данную линию развития идей в патологии можно , с некоторым приближением, охарактеризовать как информационную - отдающую приоритет патологическим механизмам, связанным с нарушением связи и управления клеточными программами. Гуморальная патология впоследствии продолжает свое развитие в работах многих классиков научной медицины - от Галена и Корнелия Цельса, который прямо утверждал , что болезнь - есть результат существования в организме «idea morbosa», то есть, выражаясь современным языком - программы болезни, к Парацельсу (1493-1541), постулировавшему существование в здоровом теле некоего « центрального процессора» - Архея, отделяющего в организме полезные компоненты от вредных и управляющего пакетом из семи астрологических программ, руководящих семью основными частями тела . Характерно, что Архей по Парацельсу - химик, а значит парацельсово учение о причинах болезней видит их главный источник в нарушениях связей между элементами тела и трактует эти связи, как химические сигналы. Мы можем проследить эту линию у ятрохимиков Г.Бурхааве (1668-1738) и Ж.-Б.Ван-Гельмонта (1577-1644), с его «археями органов» и позже вплоть до исторического предвидения Теофиля Бордю (1775), сформулировавшего универсальный принцип нейрогуморальной регуляции организма (см. также стр.52) и до гуморальной патологии К. Рокитанского (1804-1878) в 19 веке , увидев ее отголоски даже в доктрине нервизма, придающего центральной регуляции, рефлекторным программам и связям, программным сбоям в работе ЦНС решающее значение в развитии любого патологического процесса ( П.Д. Горизонтов 1952). Центральную роль нарушения связей между элементами при развитии болезней отстаивал в 19 веке С.П.Боткин, подчеркивавший , например, что: « Изменения функции сердца , сплошь да и рядом, не идут пропорционально с анатомическими изменениями в самом сердце, а нередко находятся в зависимости от центральных нервных аппаратов». В нашем столетии создатель патологии отношений Г. Риккер (1924) полемизировал с клеточной теорией патологии Вирхова и отстаивал существование «безлокальных болезней», то есть, по терминологии Г.Н. Крыжановского патологии дисрегуляции. Если медики Эпохи Возрождения понимали под связями прежде всего анатомические и механические сопряжения органов и тканей, то с развитием анатомии связь стала истолковываться , прежде всего, как наличие нервного проводника, а после открытия гормонов и аутокоидов стало окончательно ясно, что для осуществления кибернетической связи физическое соединение структур не обязательно. Исторические работы Н.Винера (1948, 1953) позволили рассматривать связи в организме с общих системологических позиций, как обмен сигналами, безотносительно к конкретному пути их передачи и материальному носителю.

В информационной концепции патологических процессов главное, на наш взгляд, это приоритет нарушения связей между элементами программной системы над повреждением самих элементов.

Вот почему, Р. Перес-Тамайо (1961) писал: « Многие проблемы, вовлеченные в работу гомеостатических механизмов, относятся к коммуникации, обмену информацией между рецепторами, интегративными центрами и эффекторными органами… .»

Целлюлярная патология , нашедшая свое воплощение в представлениях Р. Вирхова ( 1821-1902) об организме, как клеточном государстве и о болезнях , как о нарушении в формировании, питании, либо отправлении его частей - клеток, представляет развернутую формулировку противоположной концепции, которую мы бы назвали «приоритет повреждения элементов над расстройством связей».

С этой точки зрения : « Клетка -осязаемый субстрат патологической физиологии: она краеугольный камень в твердыне научной медицины» (Р. Вирхов).

Важно подчеркнуть, что по Вирхову болезнь начинается когда клетка воплощает одну из трех своих качественно различных реакций (в оригинале - « раздражений », а в осовремененной терминологии - программ ) - питательную, формативную или функциональную - не в соответствии с должным временем, требуемым местом или не в должной пропорции (принцип гетерометрии, гетерохронии , гетеротопии).

Конечно, концепция примата элементов системы над связями появилась в медицине задолго до клеточной теории , и к данному руслу развития идей в истории патологии могут быть отнесены солидарная патология Демокрита и представления ятромехаников и ятрофизиков 18-го века (Ж.-О. Де Ламетри, Г.Э.Шталь), у которых, несмотря на отсутствие клеточных представлений мы наблюдаем тот же подход, только на роль первоэлементов организма выдвинуты объекты физики и химии - атомы, тела и молекулы.¹⁰ В рамках данной концепции, болезнь всегда локальна и топически привязана, прежде всего, к неверному функционированию или повреждению каких-то конкретных элементов организма.

Но как быть с тем общим, что присуще многим или даже всем болезням? По Г. Селье , болезни прежде всего интересны для диагноста - своими различиями, но для патолога тем, чем они схожи друг с другом (1960). Связь между элементами, те сигналы , которыми они обмениваются тоже могут быть источником болезней.

Если оставаться в рамках рассмотрения энергетической и материальной стороны процессов, то нельзя не отметить , что интерпретация некоторых явлений становится сложной и искусственной.

Например, если мы наблюдаем распространение такого местного процесса как воспаление и вовлечение в него других тканей и органов - что является агентом этой генерализации? Если воспаление инфекционное, то ответ традиционен - микроорганизмы. А если оно асептическое?

Какие агенты вызывают его распространение вплоть до возникновения такого общего процесса как шок? Пытаясь остаться в рамках рассматриваемой концепции, патологи 19 столетия в лучшем случае вынуждены были отвечать, что так действуют токсины поврежденных клеток.

Но ведь исходя из тех же самых локалистских позиций , не бывает общей интоксикации, как нет яда вообще - есть только конкретные яды. Когда прогресс патофизиологии привел к пониманию, что причиной генерализации воспаления и таких его осложнений как шок, служит системное действие медиаторов воспаления, то стало ясно, что фактически эта генерализация зависит от информационного процесса, от генерируемых участниками воспаления сигналов, навязывающих здоровым до этого клеткам иное программное состояние.

По меткому выражению Н.Н. Аничкова, исследуя патологические взаимоотношения «врач должен также выяснить способы и пути, которыми эти соотношения осуществляются… . Сюда относятся различные связи, благодаря которым происходит распространение патологических процессов по организму».

Мы убеждены, что взвешенный подход к вопросам патологии должен быть универсальным в смысле наследования идей и достижений обеих упомянутых выше концепций.

Переходя к конкретным аспектам патофизиологии повреждения , мы вначале рассмотрим типовые нарушения, касающиеся информационной стороны реактивных ответов клеток, а затем - патохимические и патогистологические аспекты повреждения их исполнительного аппарата.