Виды реактивности.

Выделяют видовую, групповую и индивидуальную реактивность.

Видовая или биологическая реактивность - совокупность защитно-приспособительных реакций, присущих животным данного вида и обнаруживаемых под влиянием обычных, адекватных раздражителей.

Так как эволюционное формирование новых видов является результатом отбора механизмов реактивности , повышающих резистентность к условиям обитания, то видовая реактивность рассматривается , как наиболее общая, первичная.

Примерами видовой реактивности служат наследственный иммунитет (так, рогатый скот абсолютно устойчив к сифилису), таксисы простейших, тропизмы и настии у растений, инстинкты у насекомых, сезонные миграции птиц, зимняя спячка у грызунов, лихорадка у теплокровных, централизация кровообращения в ответ на травму у млекопитающих и гемодилюция в аналогичных условиях у земноводных - и т.д.. Выше мы уже приводили точку зрения Платона, считавшего . что мерой соотнесения различных приспособлений мифический герой Эпиметей избрал их влияние на выживаемость видов, на скорость их размножения. Отметим, что разнообразие видовой реактивности дает возможность организмам сосуществовать. Дж.Б.С.Холдейн назвал это «принципом сооптимальности». В биоценозе замена тех или иных видов , реактивность которых «пригнана» друг к другу, приводит к нарушению оптимальности реактивных механизмов других видов. Биоценоз устойчив как система вследствие взаимной комплементарности механизмов видовой реактивности отдельных видов. Это дает основания ставить вопрос о надвидовой, биоценотической реактивности.

Видовая реактивность существует в форме общей основы варьирующих индивидуальных реактивностей. У существ, обладающих половым размножением, критерием принадлежности данной индивидуальной реактивности к конкретной видовой служит наличие в ее спектре реакции оплодотворения в ответ на воздействие гаметы противоположного пола.

Индивидуальная реактивность зависит , прежде всего, от наследственности. Однако, реактивность - не синоним наследственности, поскольку оперирует не генами, а реактонами, а реактон, как уже отмечалось выше - своего рода функциональный фен.

Более подробно вопрос о роли наследственности в патологии обсужден ниже в специальной главе («Дефекты клеточных программ как основа патологических процессов»).

Влияние пола на реактивность.

Так как пол - наследственный признак , то половая детерминация реактивности может рассматриваться как производная от ее наследственной обусловленности.

Половая зависимость реактивности проявляется во многих феноменах. Например, самки у теплокровных более устойчивы к кровопотере, механической травме, а самцы - к ряду токсинов. У человека множество болезней (аутоиммунная патология, железодефицитные анемии, холецистит и панкреатит) поражает женщин намного чаще, чем мужчин. Особенно впечатляет тот факт, что частота тироидита Хашимото у пациенток в 25-50 раз выше, а офтальмопатической формы болезни фон Базедова - в 9 раз выше, чем у пациентов (С. Ахмед и соавт, 1985). Другие, не менее многочисленные недуги (подагра, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, атеросклероз, истинная полицитемия) наблюдаются значительно чаще у представителей сильного пола.

Согласно Н.П. Бочкову и В.И. Иванову (1982), влияние пола на реактивность приводит к тому, что у мужчин реакции отличаются большим индивидуальным разнообразием и более широким диапазоном изменчивости (правило повышенной фенотипической дисперсии у мужчин). В то же время, женская реактивность, при более узкой норме реакции, обеспечивает большую жизнестойкость по отношению к множеству естественных экзогенных факторов. В связи с этим, клиника основных соматических и инфекционных болезней у женщин характеризуется меньшим разбросом симптомов и большим процентом типичных форм, а у мужчин - большим полиморфизмом, наличием как стертых, бессимптомных , так и крайне тяжелых случаев одной и той же болезни. Как результат, общая смертность мужчин во всех возрастах выше женской. Известный демограф Б.Ц. Урланис отразил этот факт в сакраментальной фразе, ставшей заглавием его знаменитой в 60-е годы аналитической статьи: «Берегите мужчин!».

В некоторых случаях удается проследить, в качестве причин половых различий реактивности и заболеваемости, противоположное действие андрогенов и эстрогенов ( в частности, андрогены усиливают, а эстрогены ограничивают функцию супрессии лимфоцитов, в связи с чем такое аутоиммунное заболевание, как системная красная волчанка поражает женщин в 13 раз чаще, нежели мужчин, а среди представителей сильного пола наиболее предрасположенными к ней оказываются носители синдрома Клайнфельтера, имеющие лишнюю Х-хромосому (Р. Дж. Лахита, 1984). По данным Н. Талала и соавторов (1985), влияние половых гормонов на Т-лимфоциты обусловливает повышенный антибактериальный иммунитет и менее строгое ограничение аутореактивных иммунных реакций у женщин, по сравнению с мужчинами. Под влиянием мужских и женских половых гормонов противоположно изменяется продукция липопротеидов высокой плотности, что отражается на относительном риске развития атеросклероза. Иногда мы сталкиваемся с полигенными заболеваниями, имеющими один из генов в половых хромосомах (подагра). Часть различий в спектре заболеваемости связана с наследственными болезнями, сцепленными с полом или ограниченными полом (см. ниже в разделе: «Дефекты клеточных программ, как основа патологических процессов»). Определенные различия объясняются влиянием циклических изменений в организме женщин ( так, менструальный цикл отражается на обмене железа , и с этим связана у женщин более высокая частота анемий ). Безусловно, для объяснения половых различий реактивности имеют значение особенности обмена веществ, характерные для мужского и женского организма. Например, тело женщин содержит существенно меньший процент воды, чем у мужчин. Активность алкогольдегидрогеназы у мужчин выше. Интересно, что у мужчин гинекоморфия и гипоандрогенизм - прогностически неблагоприятные признаки при развитии алкоголизма и связаны с пониженной резистентностью к спиртному (И.А. Корнетов и соавт., 1986).

Нельзя сбрасывать со счетов традиционные различия в социально-экологической и профессиональной роли полов в популяциях, которые могли обусловить различия в направлении отбора реактивных программ. В.А. Геодакян (1983) считает, что реактивность мужчин, берущих на себя бремя первого контакта с экологически новыми для популяции факторами, ориентирована на форсирование нагрузок, активные оборонительные реакции при стрессах и имеет акцент на резистентности к антропогенным влияниям. Реактивность женщин рассчитана на оптимальность и доведение до совершенства стереотипных консервативных механизмов адаптации, на пассивные оборонительные реакции при стрессах и обеспечивает акцент на адаптации к традиционным природным воздействиям. Б.А. Никитюк, обсуждая данные о корреляции психометрических признаков у женщин преимущественно , с биологическими, а у мужчин - с социальными влияниями, отмечает, что большее биологическое совершенство женского организма придает большую значимость биологическому компоненту их жизнедеятельности: «В то же время, мужчины, не обладая столь совершенными защитными биологическими механизмами, находятся в большей зависимости от социальных условий.»

В.А. Геодакяну даже удалось показать в экспериментах над золотыми рыбками и продемонстрировать на материале многолетней статистики ЗАГСов, что стресс, будь то социально-экономические потрясения в человеческих популяциях или экспериментальные воздействия на популяцию аквариумных рыб, увеличивает частоту рождения самцов (1983).

Основатель учения о психоанализе З.Фрейд (1921) подчеркивал, что в его концепции «значение противоположности мужского и женского сводится к противоположности между активным и пассивным» и увязывал это с существованием биполярных, взаимно комплементарных тенденций в сексуально-поведенческих реакциях: например, садизма и мазохизма. Одно из направлений в учении о половой детерминации реактивности восходит к представлениям русского философа В.С. Соловьева об андрогине, то есть бисексуальной природе человека, или, по крайней мере, андрогинном направлении его биосоциальной эволюции и совершенствования.

Фрейд в связи с этой теорией замечает: «… в каждом человеке имеются мужские и женские элементы, только, в соответствии с принадлежностью к тому или другому полу, одни несоизмеримо более развиты чем другие, поскольку дело касается гетеросексуальных лиц».

В своей знаменитой (и единственной!) книге «Пол и характер», увидевшей свет незадолго до самоубийства автора, О. Вейнингер (1903) сформулировал принцип комплементарности половой структуры личности. Согласно его представлениям, у каждого индивида имеются элементы реактивности обоих полов , но в различных соотношениях , которые можно условно оценить в долях единицы. Вейнингер считал взаимную симпатию индивидов основанной на стремлении к дополнению этих комплементарных составляющих до целого. Он, в частности, рассматривал исторические примеры, например, взаимоотношения Ф. Шопена и Ж. Санд и трактовал их как доказательство своей теории.

История медицины знает более 400 зарегистрированных случаев истинного гермафродитизма у человека, с наличием гонад и гамет обоего пола. И-В. Гёте описал даже андрогина-отца двоих детей. Известно, что как андрогены, так и эстрогены продуцируются у индивидов обоего пола, и происходит даже конверсия первых во вторые, особенно в плаценте и ЦНС. Современная молекулярная генетика установила, что главный ген, ответственный за продукцию спермы - DAZ - присутствует в третьей хромосоме, как у мужчин, так и у женщин. Установлено, что приблизительно до сорокового дня внутриутробной жизни каждый из нас представляет собой истинного «андрогина», поскольку гонады всех эмбрионов до этого срока развиваются идентично. Дальнейшая дивергенция зависит от механизмов, описываемых ниже и основывающихся у млекопитающих на наличии определенного набора гоносом.

Для оценки хромосомного пола применяется цитогенетическое исследование на наличие полового хроматина. Половой хроматин или тельце Л. Барр - это материал генетически инактивированной Х-хромосомы, в норме присутствующей только в соматических клетках женщин, которые диплоидны и располагают кариотипом 46ХХ. Тельце Барр окрашивается в коричневый или тёмно-красный цвет орсеином в клетках щёчного эпителия, а в гранулоцитах выглядит как небольшой дополнительный сегмент ядра - барабанная палочка. Число Х-хромосом у индивида равно числу телец Барр плюс единица. Так, при синдроме «трипло-Х» клетки пациентки имеют два тельца Барр. Определение полового хроматина применяется для верификации хромосомного пола, диагностики хромосомных аберраций по половым хромосомам, а также в нейроонкологии - для прогноза пролиферативной активности некоторых опухолей. Дело в том, что тельце Барр, даже в женских соматических клетках, наблюдается не универсально, а в определенном проценте интерфазных ядер (наиболее часто - в клетках с самым консервативным геномом и хорошо выраженным гетерохроматином, например, в нейронах кошек - в 45% случаев). Поэтому, считается, что частота обнаружения телец Барр в клетках опухолей стоит в обратной зависимости от активности их генома и ростовых потенций. Само название «половой хроматин» - одна из иллюстраций тезиса о несовершенстве традиционного медицинского языка - ведь он никогда не обнаруживается именно в гаплоидных половых клетках! Невозможность визуализации тельца Барр в каждой женской соматической клетке породила необходимость более надёжных экспресс-тестов по определению хромосомного пола. В последнее время предложено иммунологическое определение мужского антигена . (см. ниже с. 70).

Таким образом, ряд биологических и социальных факторов привлекался медиками , психологами и философами для объяснения половых особенностей реактивности.

И все же, во многих случаях все вышеприведенные объяснения полового дуализма реактивности кажутся недостаточными. Например, основной обмен в расчете на килограмм веса у мальчиков (150 ккал/с) и девочек (136 ккал/с) в первый день жизни уже отличается, хотя вышеназванные биологические и социопсихологические факторы в этот момент онтогенеза таких различий обеспечить, казалось бы, не могут.

Хромосомная генетика пола углубила наши представления о дуализме реактивности.

Большое значение для понимания половых различий реактивности имеют представления о гемизиготности самцов млекопитающих по гоносомам и об ограничении выбора генетических программ у самцов, по сравнению с самками, имеющими две гомологичных Х-хромосомы. Из-за последнего обстоятельства женские соматические клетки обладают функциональной гетерозиготностью и мозаицизмом по половым хромосомам. На 5-6 день эмбрионального развития плацентарных млекопитающих, сначала в клетках трофоэктодермы, а затем - и в других частях зародыша, осуществляется инактивация одной из каждых двух гомологичных хромосом, включая одну из двух Х-хромосом у зародышей женского пола. Механизм этого процесса связан с метилированием ДНК инактивируемой хромосомы. Специальный участок Хq27.3 на Х-хромосоме, так называемый CpG-островок, содержит множественные цитозин-гуаниновые повторы, которые в геноме эукариот могут метилироваться. Они полностью метилированы в тельце Барр и не метилированы (активны) в мужской единственной Х-хромосоме, а также в активной женской. Интересно, что у сумчатых инактивируются, преимущественно, Х-хромосомы отцовского происхождения. У млекопитающих преимущественная инактивация отцовской Х-хромосомы отмечена лишь в самом начале эмбриогенеза в трофоэктодерме, что объясняют наличием на Х-хромосоме спермального происхождения короткоживущего отцовского маркера, впоследствии утрачиваемого (Г.Р. Мартин, 1982). Случайный характер инактивации в дальнейшем предоставляет женским плодам высших млекопитающих дополнительные возможности в смысле выбора и разнообразия генетических адаптационных программ. Это явление известно, как эффект Мэри Лайон и обсуждается также далее (см. раздел Дефекты клеточных программ как основа для развития патологических процессов). Яркой иллюстрацией значения гемизиготности нормальных мужских соматических клеток служит генетика тяжелого наследственного заболевания - врожденной умственной отсталости, сцепленной с ломкостью Х-хросмосом (синдром Мартина-Белла). Это заболевание проявляется, даже при наличии патологического гена, передаваемого через материнскую Х-хромосому, только у тех индивидов, у которых CpG-островок (в единственной Х-хромосоме мужчин или в активной Х-хромосоме женщин) метилирован. Это приводит к отсутствию белка FMR-1, в норме вовлеченного в транспорт матричных РНК в мозгу, тестикулах и скелете. Болеют оба пола. Но пенетрантность и частота выше у носителей единственной Х-хромосомы, а дочери нормальных мужчин-носителей дефектного аллеля остаются здоровыми за счет эффекта Мэри Лайон (П. Чандрасома, К. Тэйлор; 1998).

Пол у предков млекопитающих, например, пресмыкающихся, определяется под влиянием внешних экологических факторов и не является жестко детерминированным хромосомным набором. У человека развитие мужского пола предопределено наличием Y-хромосомы. В присутствии любого количества Х-хромосом (например, при синдроме Клайнфельтера с кариотипом 47ХХY), одной Y-хромосомы достаточно для формирования организма по мужскому типу. По оценкам Д.Пейджа (1997), Y -хромосома появилась не более 250 миллионов лет назад у предков млекопитающих, знаменуя новый механизм определения пола. Ген SRY, находящийся в этой хромосоме, срабатывает на 6-7 неделе эмбрионального развития, запуская в действие ряд генов, локализованных в других хромосомах и обеспечивающих программу синтеза тестостерона у плода. Белковые продукты, синтез которых запускается этим геном, и представляют собой «мужские антигены», используемые в иммунологическом тестировании истинного пола.

Фетальный тестостерон направляет развитие зародыша по мужскому варианту. Продукция тестостерона и антимюллерова ингибирующего пептида в гонадах плода предопределяет на втором-третьем месяцах внутриутробного развития формирование внутренних половых органов по мужскому типу. Метаболит андрогенов 5a-дигидротестостерон, неконверсируемый в эстрогены, контролирует маскулинный тип формирования наружных гениталий на 3-4 месяце фетогенеза (соматический пол). Часть тестостерона у плода метаболизируется в эстрогены. При наличии Y-хромосомы и высокой продукции тестостерона обеспечивается высокое содержание эстрогенных метаболитов, подавляющее формирование обратной связи между продукцией лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрогенов в развивающемся мозге. Это ведет к установлению мужского, нециклического типа гипоталамо-гипофизарной регуляции половых функций и обеспечивает на 4-6 месяце фетогенеза мужской тип дифференцировки головного мозга, что лежит в основе нейропсихической маскулинизации в последующей жизни. Созревание центров секреции гонадотропинов идет под контролем эстрогенов, полученных из тестостерона, а центров, определяющих половое влечение - под совместным контролем андрогенов и их ароматических эстрогенных производных. Центры, ответственные за поддержание поведения, соответствующего избранной половой роли, у мужчин организуются под влиянием только андрогенов. Организация трех этих мозговых центров идет последовательно и частично перекрывается. Циклический тип секреции гонадотропинов мозга и высокая чувствительность механизма обратной связи между концентрацией эстрогенов и продукцией ЛГ обнаружены у истинно гомосексуальных мужчин, но отсутствуют у гетеро- и бисексуалов ( Г. Дёрнер и соавт., 1987) . В отсутствие гена SRY, даже если кариотип не 46ХХ, а 45ХО ( синдром Шерешевского - Тернера), все вышеописанные события не происходят и формируется соматический и психический женский пол. Асинхрония этих процессов и их зависимость от таких метаболических факторов, как ароматизация половых стероидов и их рецепция тканями, создают почву для множества рассогласований и нарушений соответствия хромосомного, гонадного, нейроэндокринного, психического и соматического пола. Так, при синдроме Морриса - тестикулярной феминизации вследствие наследственного дефекта тканевых рецепторов андрогенов, соматический пол формируется по женскому типу, несмотря на наличие Y-хромосомы. Вместе с тем, ароматизация значительных количеств неиспользованных тканями андрогенов в эстрогены способствует, согласно цитированным выше исследованиям Дёрнера и соавторов, маскулинизации головного мозга и формированию психических и нейроэндокринных черт мужского пола. В результате носители синдрома Морриса, будучи по хромосомному полу мужчинами, имеют паспортный пол женский и интерпретируются социумом как женщины, тем более, что у них из-за дефекта рецепции андрогенов невозможно формирование отчетливого мужского ролевого поведения. Вместе с тем, особенности фетальной организации мозга делают поведение носителей (носительниц?) данного синдрома своеобразным: как правило, это сильные целеустремленные личности, в наше время многие из них, за счет воли и хороших физических данных, в частности, высокого роста, добиваются успеха в большом спорте. Исследования спортивных медиков из ГДР позволили определить, что в составе женских олимпийских сборных команд частота данного синдрома почти на 3 порядка превышает среднепопуляционную, которая оценивается примерно как 1/20000-1/64000 мужчин. В истории тенниса и легкой атлетики известны даже случаи медицинской переквалификации спортсменок мирового уровня в спортсменов-носителей синдрома Морриса. В.П. Эфроимсон в одной из своих монографий сожалел о невозможности ретроспективного генетического определения пола Жанны д’Арк, полагая, что известные нам об этой замечательной исторической личности сведения не позволяют исключить диагноз «синдром Морриса». Существуют и другие аномалии формирования пола, связанные с дефектами андрогеных рецепторов (неполная тестикулярная феминизация, синдром Рейфенштейна и т.д.).

Не только наличие дополнительного выбора по Х-хромосоме у самок, но и некоторые уникальные генетические особенности Y-хромосомы самцов предопределяют в ряде случаев «пониженную витальность» пола, самонадеянно назвавшего себя «сильным».

Д.Пейдж назвал Y-хромосому компромиссом эволюции. Возможно, именно парадокс необходимости и уязвимости этой хромосомы наиболее ярко воплощает одну из основных идей учения о реактивности - мысль о несовершенстве ее механизмов.

Дело в том, что из-за гемизиготности Y-хромосома не участвует в кроссинговере. Не рекомбинируясь с гомологичной хромосомой, она устраняется из сферы действия важного эволюционного механизма, способствующего устранению дефектных генов в ряду поколений. А вот для Х-хромосомы действие этого, по выражению Пейджа, «источника юности и средства внутрихромосомной приборки» сохраняется в тех поколениях, когда она пребывает в женских клетках. В силу этого, за те миллионы лет, что прошли с момента перехода к хромосомному определению пола, Y-хромосома стала прибежищем множества мутантных генов. Один из них, результат амплифицирующей мутации гена DAZ, ген DAZL появился и «встал на якорь» в результате невозможности кроссинговера в Y-хромосоме у предков приматов примерно 20-40 миллионов лет назад. Ген DAZL обеспечивает сперматогенез, и именно из-за его амплификации в Y-хромосоме приматов данный отряд млекопитающих характеризуется высокой эффективностью этого процесса (Т. Радецки, 1997). Вместе с тем, специфика Y-хромосомы приводит к тому, что находящиеся в ней гены часто мутируют, в частности, подвергаются делециям, не имея гомологичной пары. Наиболее распространенной причиной мужского бесплодия у приматов является делеция гена DAZL. К счастью, такая мутация мгновенно устраняется отбором, так как ее носители не имеют естественного потомства. Тем не менее, случаи делеции DAZL весьма часто возникают в каждом последующем поколении заново (1/8000 мальчиков). Если мутантный ген Y-хромосомы не летален и не приводит к бесплодию, то он наследуется голандрически - от отца всем сыновьям. Первопроходцы Дикого Запада наблюдали в индейских племенах голандрическую передачу особенностей оволосения на лице - от вождя всем сыновьям. Наличие особого жёсткого пучка волос на скуле аборигенами трактовалось как бесспорный знак принадлежности к властвующей династии. Есть сведения о голандрическом наследовании некоторых форм ихтиоза. Отсутствие кроссинговера создает для Y-хромосомы мужчин уникальную ситуацию.

По образному выражению Д. Пейджа: «Y-хромосома подобна намывному пляжу, песок которого постоянно уносится и восполняется. В ней существует постоянный приток и отток генов, и она постоянно переустраивается».

Таким образом, основы полового диморфизма реактивности связаны с закономерностями хромосомного определения пола.

Некоторые другие аспекты половой детерминации реактивности изложены ниже в разделе «Основы конституционологии».