Гипофиз и его роль при стрессе.

Нижний мозговой придаток связан с гипоталамусом ножкой и находится в фиброзной капсуле в турецком седле, углублении основной кости черепа. Вес его не превышает 900 мг, тем не менее этот микроорган ведает сложнейшими регуляторными функциями, в отношении обмена веществ и размножения. Он состоит из эмбриологически разнородных частей - аденогипофиза, происходящего из кармана Ратке, выпячивания крыши глоточной эктодермы, и нейрогипофиза, опускающегося в эмбриогенезе вниз и навстречу, в виде впячивания дна диэнцефальной нейроэктодермы третьего мозгового желудочка. Образуется сложный орган, объединённый общей сосудистой системой и капсулой и отделённый сверху от основания мозга выростом твёрдой мозговой оболочки - диафрагмой турецкого седла (рис. 101).

Аденогипофиз, составляющий до 75% массы органа, включает переднюю долю, с ее дистальной и туберальной частью. Последняя лежит выше диафрагмы турецкого седла. У плода и у детей до 5 лет, а также при беременности, может быть выделена промежуточная доля с полостью (гипофизарной щелью). В остальных случаях промежуточная доля у человека сливается с передней воедино и представлена рудиментарными фолликулами и кистами Ратке, содержащими коллоидно-слизистый секрет.

Нейрогипофиз включает заднюю долю, локализованное на границе с гипоталамусом срединное возвышение и воронку (инфундибулярную часть), соединяющую заднюю долю со срединным возвышением.

Важную роль при стрессе играют гипоталамические нонапептиды, секретируемые в нейрогипофизе.

Супраоптическое и паравентрикулярное ядра, производящие нонапептиды, связаны с нейрогипофизом нервными трактами, сформированными аксонами крупноклеточных нейросекреторных элементов. Высокомолекулярный предшественник нонапептидов транспортируется по ним и по дороге подвергается альтернативному протеолизу. Аксоны СОЯ, в основном, расщепляют предшественник с образованием нонапептида вазопрессина, вазопрессин-ассоциированного нейрофизина с молекулярной массой 10 кД и гликопротеида, содержащего 39 аминокислот. Аксоны ПВЯ процессируют предшественник иначе - в окситоцин (который отличается от вазопрессина третьим и восьмым аминокислотными остатками), меланостатин и окситоцин-ассоциированный нейрофизин (12 кД). Эти процессы имеют место срединном возвышении нейрогипофиза, а в собственно задней доле и нонапептиды, и нейрофизины (выполняющие в отношении нонапептидов роль, аналогичную роли С-пептида, по отношению к инсулину) хранятся в аксонах нейрогипофиза и секретируются в кровь через аксовазальные синапсы.

Общим стимулятором секреции обоих нонапептидов является боль, а общим ингибитором - этиловый спирт. Нонапептиды закономерно секретируются в системный кровоток при стрессе.

Ряд стрессоров, в частности, дегидратация, гиповолемия, гиперосмолярность, тошнота, рвота, курение (вспомним традиционного киногероя, спокойно закуривающего в стрессорной ситуации!) - очень сильно стимулируют вазопрессиногенез, почти не отражаясь на продукции окситоцина. Система продукции вазопрессина имеет феноменальный резерв мощности и в экстремальных ситуациях, например, при шоке, способна нарастить его концентрацию в крови более чем 1000 раз. Повышения уровня вазопрессина от 2 пг/мл до 500 пг/мл при стрессах - обычное дело. Ангиотензин II стимулирует, а кортикостероиды - тормозят продукцию вазопрессина.

Расстяжение матки и влагалища, эстрогены, механические воздействия на соски стимулируют секрецию окситоцина, почти не затрагивая вазопрессинообразование.

Вазопрессин при стрессе, кроме КРФ-подобного действия, принимает и прямое участие в адаптивной перестройке обмена веществ и органных функций. Основные аспекты его прямого участия в стрессорной адаптации следующие:

• Как единственный гормон, способный стимулировать почечную реабсорбцию воды без задержки натрия, он обеспечивает максимальную экономию водных и волемических ресурсов организма в стрессогенной ситуации. Эволюционно это оправдывается тем, что множество тревожных ситуаций заканчивается кровотечением. Вазопрессиновый компонент стресса особенно важен при травмах, кровопотере и дегидратации. Вазопрессин способствует созданию натриевого градиента петлёй Генле, что важно для поддержания концентрирующей способности нефронов. Он активизирует фильтрацию, но не оказывает натрийуретического действия. Окситоцин обладает в почках слабым вазопрессиноподобным эффектом, а кроме того - стимулирует кровоток и фильтрацию в кортикальных нефронах.

• Вазопрессин является мощным вазоконстриктором для сосудов кожи и мышц. Предполагается его участие в перераспределении кровотока при стрессе и в обеспечении рабочей гиперемии функционирующих мышц, а также в централизации кровообращения при компенсированном шоке. Очевидна роль вазопрессина в патогенезе гипертензии, в том числе, стрессорной. Интересно, что большие дозы этого гормона способны сужать и коронарные сосуды, что даже послужило для создания модели коронарной недостаточности на собаках (С.И.Теплов, 1962). Не исключено, что именно вазопрессиновый компонент стресса имеет наиболее тесную связь с действием стресса, как фактора риска сердечно-сосудистой патологии. Вазопрессиновые рецепторы в каротидных синусах делают барорецепторы более чувствительными к колебаниям системного артериального давления, что отражает необходимость более мощного использования барорефлексов для регуляции кровяного давления в экстремальных ситуациях.

• Вазопрессин - гепатотропный метаболический гормон, активатор ряда важных обменных процессов. Он стимулирует у голодных животных печёночный глюконеогенез, у сытых - гликолиз, в обоих случаях тормозит образование и ускоряет распад гликогена. Под влиянием вазопрессина усиливается зависящая от гормонов надпочечников гипергликемия. Вазопрессин усиливает захват и окисление печенью жирных кислот и их этерификацию. Он предупреждает кетогенный эффект глюкагона, продукция которого при стрессе тоже увеличена. Окситоцин и, в меньшей степени, вазопрессин, обладают инсулиноподобным действием на жировую ткань, стимулируя в ней липогенез, захват глюкозы и “убирая” в адипоциты избыток неэтерифицированных жирных кислот плазмы. Поэтому, под влиянием октапептидов развивается длительное снижение уровня неэтерифицированных жирных кислот плазмы и, возможно, эти регуляторы, в какой-то степени, предохраняют при стрессе от диабетогенного действия других стрессорных гормонов.

• Вазопрессин стимулирует память и влияет у крыс на время сохранения реакций избегания, по отношению к повторным стрессорам. Г. де Виед установил, что даже небольшие количества вазопрессина радикально улучшают обучаемость у крыс (1984). Обнаружены и пептиды амнезии. Нонапептиды снижают ответ ЦНС на боль. Таким образом, они участвуют в поведенческих аспектах стресса, а окситоцин стимулирует иммунный ответ (Е.А. Михайлова и соавт., 1986).

По соединительным венам из задней доли гипофиза часть вазопрессина и окситоцина может попадать в аденогипофиз, оказывая там стимулирующее действие на продукцию АКТГ. Кроме того, обнаружено, что КРФ может спускаться по аксонам крупноклеточных ядер гипоталамуса в заднюю долю гипофиза, а оттуда - в системный кровоток и в аденогипофиз.

Кроме вазопрессина и окситоцина в задней доле гипофиза человека обнаружен родственный им нейропептид когерин, стимулирующий in vitro и у животных в экспериментальных условиях ритмические перистальтические сокращения кишечника. Остаётся неясным, играет ли он какую-то физиологическую роль in vivo у людей и освобождается ли в системный кровоток, а также - каково его взаимодействие с мотилином энтериновой системы..

Если бы все связи между гипоталамусом и гипофизом были проводниковыми, то ножка гипофиза, как уже говорилось выше, не смогла бы уместиться в черепной коробке. Другим, не менее важным (и информационно весьма эффективным) путём передачи сигналов от подбугорья к нижнему мозговому придатку является беспроводниковый гуморальный путь сигналов, адресованных аденогипофизу, через местную микроциркуляторную портальную систему. Гипоталамические либерины и статины доходят до аденогипофиза по беспроволочному телеграфу, как радиоволны через эфир, действуя на клетки, располагающие рецепторами к этим биорегуляторам.

Портальное кровообращение в гипоталамо-гипофизарной системе заслуживает более подробного рассмотрения (рис.101). Гипофиз обладает абсолютно наивысшим для всего организма уровнем удельного кровоснабжения: в передней доле более 0,8 мл/г ткани в минуту, а в стебле - до 10 мл/г ткани в минуту. Артериальное кровоснабжение получает только нейрогипофиз - через верхние гипофизарные и нижние гипофизарные артерии, ветви внутренней сонной. Гипофиз - орган с абсолютно достаточными коллатералями, вследствие чего даже тромбоз одной из гипофизарных артерий не вызывает его инфаркта. Клиническая картина острого послеродового пангипопитуитаризма (синдром Шихена), которую ранее приписывали тромбозу гипофизарных артерий, на самом деле является следствием аутоиммунного гипофизита. При весьма значительной ишемизации мозга кровоснабжение гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного комплекса остаётся удовлетворительным.

Капилляры гипофиза образуют две сети - плоскую на поверхности ножки и питающуюся от неё трёхмерную, в глубине. Сети анастомозируют между собой и с сосудами гипоталамуса, а также с ветвями из задней доли нейрогипофиза. Капиллярная сеть в районе внутренней части ножки и срединного возвышения фенестрирована и образует более 20 коротких и длинных вен, которые идут в переднюю долю гипофиза и там ветвятся на капилляры второй раз. Хотя магистральное направление кровотока в портальной системе гипофиза - из срединного возвышения в переднюю долю гипофиза, по современным данным важное значение имеет ретроградный ток из аденогипофиза в гипоталамус. Кровь может поступать обратно в срединное возвышение и медиобазальный гипоталамус и из задней доли гипофиза. Это создает базу для участия нонапептидов в стимуляции гипофиза при стрессе и для обратной связи между секрецией гипофизарных и гипоталамических биорегуляторов. Отток крови от нижнего мозгового придатка идёт через общие гипофизарные вены в кавернозные синусы (Е.А. Борисова, 1993). Либерины и статины поступают из мелкоклеточных ядер гипоталамуса в аксовазальные синапсы срединного возвышения. Дополнительные количества этих биорегуляторов и, возможно, гормонов эпифиза, которые способны модулировать секрецию тропных гормонов (П. Певе, 1981), поступают в капилляры портальной системы из цереброспинальной жидкости третьего желудочка через располагающие отростками эпендимные танициты.

Аденогипофиз является местом образования тропных гормонов, управляющих периферическими эндокриными железами, ростовыми и анаболическими процессами, обменом веществ и размножением.

А. Достоевский в 1884 г. установил наличие в аденогипофизе трёх клеточных типов - ацидофилов, базофилов и хромофобов, не воспринимающих ни кислых, ни основных красителей. С тех пор считалось, что хромофобы - гормонально неактивные элементы, из которых, по мере конечной дифференцировки, возникают остальные функционально активные клетки. По мере развития электронной микроскопии и иммуногистохимии выяснилось, что в аденогипофизе 6 клеточных типов:

• соматотропы, относящиеся к ацидофилам, вырабатывают гормон роста (СТГ) и составляют около 40%-50% аденогипофизарных клеток.

• лактотропы, коих до 20 %, а при беременности - более половины, также ацидофильны и формируют пролактин.

• Тиротропы (6%) базофильны и вырабатывают ТТГ.

• Гонадотропы (3-4%) выделяют оба гонадотропных гормона - лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ). Гонадотропы были первыми функционально охарактеризованными базофильными клетками аденогипофиза, что вдохновило автора знаменитой “Гистоазбуки” профессора А.Г. Кнорре на такие строки: “Базофил-гонадотроп//Без него-ложись хоть в гроб// Без него и жить не надо-//Не работает гонада”.

• Хромофобы (до 20 % клеток аденогипофиза) имеют лишь скудные гранулы и не содержат тропных гормонов. В настоящее время признают, что среди них могут быть не только незрелые, но и истощившие свои секреторные возможности клетки, а также звёздчатые клеточные элементы с неясными, вероятно, неэндокринными функциями.

• кортиколипотропы, функции которых при стрессе являются ключевыми и должны быть рассмотрены подробнее, составляют не менее 15-20%, базофильны и экспрессируют ген проопиомеланокортина (ПОМК) - общего пептидного предшественника, содержащего среди своих 265 аминокислот (рис.98) идущие друг за другом полные последовательности -меланоцитстимулирующего гормона (-МСГ), АКТГ (в структуре которого могут быть выделены -МСГ и CLIP или кортикотропиноподобный промежуточный полипептид) , -липотропина (из которого могут процессироваться последовательно -липотропин и его фрагмент - -МСГ) , -эндорфина (аминокислотные остатки 61-91), -эндорфина (61-76) и -эндорфина (61-77), а также N-концевой гликопептид из 76 аминокислот, которому приписывают митогенную активность в отношении адренокортикоцитов клубочковой зоны (см. ниже). Кроме того, участок проопиомеланокортина между АКТГ и -эндорфином проявляет гомологию с -интерфероном (Х. Йорнваль и соавт., 1981), а участок -липотропина идентичен мет-энкефалину, который, однако, синтезируется не этим путём, а из собственного предшественника. Кортиколипотропы могут освобождать в кровь как интактный проопиомеланокортин, процессируемый в периферических тканях, в том числе, надпочечниках, так и, практически, все гормоны, находящиеся в его структуре, кроме -МСГ, синтезируемого только у плода, и мет-энкефалина. Кортиколипотропы находятся в медиальной части аденогипофиза, а также на границе с нейрогипофизом и в туберальной части. Различные кортиколипотропы по-разному гидролизуют общий предшественник ПОМК. АКТГ, в основном, вырабатывается медиальной группой этих клеток, так же как и липотропин, а маргинальная группа, у животных принадлежащая к промежуточной доле, даёт значительные количества - и -МСГ и эндорфинов. Продукция ПОМК в медиальной части аденогипофиза стимулируется КРФ, а освобождение - ещё и вазопрессином. В маргинальной части аденогипофиза основным стимулятором экспрессии ПОМК служат не КРФ, а катехоламины. Дофамин тормозит освобождение АКТГ. Что касается других дериватов ПОМК, то эндорфины аденогипофиза, в отличие от аналогичных гормонов мозга, по преимуществу, ацетилированы и, поэтому, лишены анальгетической активности (Э. Херберт и соавт., 1987). Аргентинские учёные Ф. Эстивариц и Ф. Итурриза, а также К. МакЛин, Дж. Хоуп и П. Лоури - в США (1982) показали, что N-концевая часть ПОМК - проопиокортин может попадать в кровь и обрабатываться протеазами на периферии, в надпочечниках, давая пептиды с различными тропными свойствами. Сам АКТГ не обладает выраженным митогенным действием на кору надпочечников, но оно присуще пептидам проопиокортина 1-28 и 2-59. Пептид 1-76 стимулирует синтез РНК в адренокортикоцитах, а пептид 51-76 - активность адренокортикальной холестеринэстеразы. Таким образом, ПОМК представляет собой полипротеин, то есть пакет сигналов, которые расшифровываются и воспринимаются мишенями в ходе достаточно сложного процесса альтернативного протеолиза эндо- и карбоксипептидазами. На наш взгляд, именно продукцией таких пакетов сигналов могут управлять гены-регуляторы пакетов дифференцировочных программ, близкие к открытым Э. Льюисом и соавт. (1995) гомеозисным генам или генам морфогенеза. Продукты ПОМК проявляют разное действие. АКТГ является сильным стимулятором продукции глюкокортикоидов и, гораздо слабее, способствует продукции андрогенов и минералокортикоидов. Он способен при длительном действии оказывать некоторый митогенный эффект на клетки пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, хотя, по-видимому, не служит главным стимулятором их роста. Липотропин обладает нерезко выраженным липолитическим эффектом. -МСГ является синергистом АКТГ, особенно, в отношении минералокортикоидной секреции. -МСГ считают основным стимулятором стероидогенеза в надпочечниках плода. Роль эндогенных опиоидов рассматривается ниже. ПОМК синтезируется не только в аденогипофизе, но и в гипоталамусе, откуда проникает в нейрогипофиз, в некоторых других отделах головного мозга и, что самое интересное, в Т-лимфоцитах. Синтез ПОМК и его продуктов лимфоцитами происходит в физиологических условиях и, по мнению Дж.Э. Блэлока, служит доказательством иммуно-нейроэндокринных взаимосвязей.²⁹

Аденомы гипофиза, составляющие до 10% всех внутричерепных опухолей, в 1/3 случаев не образуют гормонов, зато в 15 % - формируют их сразу несколько. Чаще всего бывают пролактиномы (30%), затем идут СТГ-продуцирующие (25%) и АКТГ-продуцирующие (10%) опухоли. Эти опухоли вызывают, соответственно, синдром персистирующей лакторреи-аменорреи (пролактинома), гипофизарный гигантизм или акромегалию (соматотропинома), болезнь Иценко-Кушинга (адренокортикотропинома). Опухоли из тиротропов и гонадотропов исключительно редки.

Помимо перечисленных выше главных секреторных продуктов аденогипофиза, в нём вырабатываются и другие биорегуляторы, в частности, эритропоэтин и фактор роста фибробластов, а возможно и иные тканеспецифические ростовые факторы. По мнению У. Оделла и М. Паркера, аденогипофиз вырабатывает также специальный гликопротеид 60кД со свойствами андрогенстимулирующего адреноретикулотропного гормона (1984-1985).

Собственно АКТГ представляет собой полипептид из 39 аминокислот. Для сохранения его полной биологической активности достаточно первых 18 аминокислотных остатков N-конца.

Наивысшая продукция АКТГ свойственна ранним утренним часам (4-6 ч утра), а минимальная наблюдается у человека около 18 ч, причём этот ритм сохраняется при изменении расписания работы и отдыха и, во многом, определяется световым днём и работой эпифиза. У ночных животных, например, крыс дело обстоит наоборот - продукция АКТГ максимальна вечером и минимальна ранним утром. Сезонный ритм предусматривает наивысшую концентрацию АКТГ у европейцев зимой. У зимнеспящих животных в период спячки продукция АКТГ снижается. Выработка АКТГ находится под контролем обратной отрицательной связи и подавляется при повышении уровня кортикостероидов. Но, по данным С.Р. Ньюмарка, эта связь не всегда эффективно действует в условиях стресса (1984).

При стрессе у крыс, как установили Э.Л. Ди Гьюсто и соавт. (1971), секреция АКТГ в кровь возрастает уже через 10 сек после стимула и достигает максимума через 2-3 мин, оставаясь высокой, пока возросший уровень глюкокортикоидов ее не подавит, на что требуется от 12-15 мин до 1 часа. Многократное воздействие стрессора ведет в системе продукции КРФ и АКТГ к изменениям по типу обучения: если первый стрессор сильнее последующих, реакция на них затухает, если же он слабее - реакция усиливается (А.А. Филаретов и соавт, 1992). АКТГ быстро захватывается и инактивируется, его время полужизни в плазме не превышает 5-9 мин., что делает стрессорные системы очень лабильными.

АКТГ, как гормон стресса, не ограничивает своё действие стимуляцией кортикостероидогенеза. При остром ответе организма на повреждение у этого гормона имеются вненадпочечниковые эффекты, существенные для перестройки метаболизма и физиологических функций органов при стрессе и не зависящие от кортикостероидов:

• АКТГ обладает отсроченным инсулинотропным действием на островки Лангерганса и усиливает продукцию СТГ в ацидофильных соматотропах аденогипофиза, подготавливая идущий вслед за острой катаболической фазой изменений обмена веществ при стрессе поворот к анаболической фазе.

• АКТГ воспроизводит некоторые аспекты действия своих “соседей” по полипротеину ПОМК - оказывает значительный липолитический эффект, подобно липотропину, активизируя мобилизацию калорических ресурсов из жировой ткани, способствует накоплению меланина в меланоцитах, подобно МСГ, что у животных может участвовать в развитии покровительственных изменений окраски при опасности.

• Под воздействием АКТГ снижается печеночное образование мочевины и растёт потребление аминокислот вне печени, главным образом их транспорт в мышцы, как и внутримышечный транспорт глюкозы.В печени АКТГ ещё и снижает распад глюкокортикоидов, удлиняя время их циркуляции в крови.

• АКТГ в пределах ЦНС обладает поведенческими эффектами, реализуя их как нейротрансмиттер. Он способствует кратковременному запоминанию, усиливает чувство тревоги, подавляет половое поведение, груминг и способствует ориентировочному рефлексу. Ж.-Л. Давал и соавторы (1982) установили роль АКТГ, как фактора роста для нейронов гиппокампа и лимбической системы. Гормон может участвовать в образовании нейрональных отростков и синаптических связей.

• АКТГ проявляет гомологию с интерферонами и имеет лимфоцитарные рецепторы. У него обнаружен некоторый противовирусный эффект.

Не при всех видах стресса действие АКТГ равнозначимо. Ниже рассматриваются особености родового стресса, в развитии которого участие этого гормона, скорее всего, минимально. Тем не менее, нарушения продукции АКТГ при гипопитуитаризме резко снижают способность организма к стрессорной адаптации.

Г.Селье полагал, что стресс сопровождается падением продукции “сомато-маммотрофных гормонов” гипофиза. Современные исследователи уточнили это положение.

Комплексный ответ гипофиза при стрессе предусматривает, наряду с активацией продукции и секреции ПОМК и входящих в него пептидов (АКТГ, МСГ, липотропина, эндорфинов), также значительную активацию продукции пролактина и усиление выброса гормона роста, несколько отсроченное по отношению к началу стресса, наступающее уже в стадию резистентности. Некоторые авторы полагают, что пролактин способен усиливать продукцию в коре надпочечников андрогенов и прогестерона, которые могут повышать адаптивное действие стресса и препятствовать отрицательным последствиям стрессорной активации катаболических процессов, в частности, иммунодефициту (В.А. Романов, 1986). СТГ при стрессе участвует в блокировании эффектов инсулина и стимуляции синтеза белков в печени и сердце, которое детерминируется глюкокортикоидами. ³⁰

Выработка гонадотропинов и тиреотропного гормона при стрессе понижается. В связи с этим, острая фаза тяжелого стресса часто сопровождается падением концентраций тироксина и трийодтиронина. Что касается продукции половых стероидов, в частности, в надпочечниках, этот вопрос рассмотрен в следующем разделе.