Смешанные первичные иммунодефициты.

Так как для реализации любого иммунного ответа, включающего синтез больших количеств высокоаффинных IgG, требуется взаимодействие Т-хелперов с В-клетками для индукции вторичной антигензависимой дифференцировки последних, фактически, любой глубокий дефицит Т-клеток влечёт за собой нарушения как клеточного, так и гуморального иммунитета.

Тем не менее, условно к смешанной группе относят лишь те иммунодефицитные расстройства, при которых имеется выраженный сочетанный дефицит Т-лимфоцитов и антител.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) характеризуется полным врождённым отсутствием всех специфических иммунологических функций.Так как это тяжелейшая из всех форм первичных иммунодефицитов, редко кто из больных без лечения доживает до двух лет. Предполагается, что имеет место дефект дифференцировки лимфоидных полустволовых клеток из гемопоэтических клеток-предшественников (рис. 99). Но, по-видимому, синдром является гетерогенной группой разных болезней. Имеется гипоплазия тимуса и периферических лимфоидных органов, отсутствуют лимфоциты и иммуноглобулины. Тимус находится на шее, выглядит, как у раннего эмбриона и может содержать стромальные клетки и эпителий, но лишён лимфоцитов и телец Гассаля -то есть не претерпевает превращения в лимфоидный орган.

Выделяют аутосомно-рецессивную или швейцарскую форму (около 40% всех случаев), рецессивную форму, сцепленную с Х-хромосомой (несколько случаев), а также разновидность, обусловленную аутосомно-рецессивным дефектом аденозиндезаминазы - АДА (до 60 % больных). К этому же синдрому относят ретикулярный дисгенез и синдром голых лимфоцитов.

При швейцарском типе точный характер мутации неизвестен. При сцепленном с Х-хромосомой типе имеется дефект гена, кодирующего общую -цепь рецепторов ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7. Нарушения иммунитета варьируют от полного отсутствия всех его проявлений, до частичной сохранности нормальной киллерной функции и даже синтеза отдельных классов антител. Клиника представляет собой сумму полиинфекционных проявлений Т-клеточных и В-клеточных форм иммунологической недостаточности, без их аутоиммунного компонента.

Форма с дефицитом АДА по патогенезу напоминает недостаточность ПНФ (см. выше). Отсутствие гена АДА в хромосоме 20 ведет к накоплению дезокси-АТФ, так как блокируется распад дезоксиаденозина до дезоксиинозина. Избыток дезокси-АТФ нарушает синтез ДНК в лимфоидных клетках.

В отличие от швейцарского типа иммунодефицита, у больных с нехваткой АДА имеются хондродисплазии грудной клетки, а степень аплазии тимуса не столь глубока - в нём выявляются, например, тельца Гассаля и единичные лимфоциты начальных стадий развития. Вероятно, его лимфатизация в эмбриогенезе начинается, но сменяется инволюцией. АДА - фермент тимоцитов, лимфоцитов и эритроцитов ( соотношение его активности в этих клетках - 50:10:1 - по Л.В. Ковальчук, 1979). Поэтому, поражение лимфоидной ткани у больных сопровождается гемолитической анемией.

Особая, сцепленная с Х-хромосомой рецессивная форма тяжёлого комбинированного иммунодефицита вызвана дефектом белка ZAP-70, который представляет собой тирозиновую протеинкиназу Т-лимфоцитов, необходимую для возникновения CD₈-лимфоцитов и функций CD₄-клеток. Её отсутствие нарушает все иммунологические функции, так или иначе требующие участия Т-лимфоцитов.

Ретикулярный дисгенез - это тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность, сочетанная с агранулоцитозом, аутосомно-рецессивного характера (Р.А. Гуд и соавт., 1981).

Синдром голых лимфоцитов представляет собой группу нарушений экспрессии антигенов ГКГС на иммунокомпетентных клетках. Могут отсутствовать только ГКГС-гликопротеиды II класса, либо как I , так и II класса. Аутосомно-рецессивный дефект в 6 хромосоме вовлекает ген-промотор для генов ГКГС. Отсутствие гликопротеидов ГКГС II нарушает позитивную селекцию CD4-лимфоцитов. Без Т-хелперов расстраивается и гуморальный иммунный ответ. Клинической особенностью является отсутствие лимфопении в крови и превалирование желудочно-кишечных инфекций. Синдром описан исключительно у выходцев из Средиземноморья.

Синдром дефицита лейкоцитарных адгезинов развивается при аутосомно-рецессивном дефекте гена одной из их субъединиц и проявляется комбинированным иммунодефицитом, бактериальными инфекциями и нарушением заживления ран (см. выше “Молекулы клеточной адгезии”).

Смешанная иммунологическая недостаточность менее тяжёлого и тотального характера сопровождает и другие первичные генетические расстройства, не относимые к ТКИД.

Это, прежде всего, синдром Вискотта-Олдрича (см. также выше “Тромбоз”). Иммунодефицит сочетается при данном нарушении с тромбоцитопенией, тромбоцитопатией, эозинофилией и экзематозным дерматитом, наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой. Тромбоциты и лимфоциты имеют дефект поверхностных сиалогликопротеидов. Иммунологически выявляется дефицит IgM и избыток IgE и IgA, а также дефект функций Т-лимфоцитов и неспособность производить антитела к полисахаридным антигенам. Тромбоцитопения может иметь аутоиммунную, а дерматит - аутоаллергическую или анафилактическую природу. Инфекционные поражения включают системную герпетическую инфекцию. Синдром Вискотта-Олдрича - предгемобластозное заболевание, примерно, каждый десятый больной развивает лимфопролиферативные неоплазии.

Синдром Луи Бар (астазия, абазия, телеангиэктазия, смешанный иммунодефицит) дебютирует в возрасте 3-4 лет явлениями мозжечковой атаксии - нетвёрдость походки, неловкость при поднимании предметов с пола. Иммунологически развивается дефицит IgE и IgA, мономерный характер IgM, иногда - нехватка IgG, а также анергия при пробах на ГЗТ. Прогрессируют нарушения пирамидного пути и задержка психомоторного развития, а также инфекционный синдром, преимущественно, в виде синопневмопатий. Это сочетается с кожно-глазной формой телеангиэктазий, поражением печени и эндокринных желёз (например, имеется дисгенезия гонад). Причина болезни - аутосомно-рецессивный дефект ферментов репаразной системы в хромосоме 11. Во всех поражаемых тканях отмечается высокая частота хромосомных аберраций и соматические мутации, в частности, в лимфоидных клетках поражаются хромосомы 7 и 14. Могут возникать лимфомы и карциномы. Имеется высокая продукция онкофетопротеинов. Снижена радиорезистентность этих пациентов, что ограничивает возможности рентгенодиагностики аплазии тимуса.

Иммунодефицит с тимомой (синдром Гуда) характеризуется одновременным развитием доброкачественной или злокачественной опухоли вилочковой железы, чаще, веретеноклеточной, со смешанной иммунологической недостаточностью, эозинопенией, иногда - панцитопенией и анемией смешанного гемолитико-апластического генеза. Понижена устойчивость и к гноеродной, и к оппортунистической инфекции. Нередко это сопровождается кожно-мышечным кандидамикозом и тяжёлой миастенией, либо полимиозитом. Предполагается аутоиммунная природа большинства проявлений данного иммунодефицита.

Синдром Иова, уже упоминался выше (с.319). Больные страдают от атопического дерматита, сочетанного со стафилококковыми холодными абсцессами и кандидамикозом. Добавим, что при синдроме подозревают аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью, а генетический дефект касается неотвечаемости В-лимфоцитов на цитокины и, возможно, дефектов их продукции в Т-клетках. Дефект приводит к невозможности интерфероновой понижающей регуляции выработки реагиновых антител.

С открытием цинк-содержащего гормона вилочковой железы тимулина стал яснее патогенез иммунологической недостаточности при энтеропатическом акродерматите. Синдром включает смешанный иммунодефицит, отшелушивающий дерматит, хронический энтерит, неврологические нарушения и расстройство сперматогенеза и обусловлен нарушением всасывания цинка.

Иммунодефициты сопровождают синдром Дауна (см. стр.73,101,133,392), агенезию мозолистого тела, альбинизм, миотоническую дистрофию, семейный синдром гиперкатаболизма антител, остеопетроз Альберса-Шёнберга и другие редкие врождённые аномалии.

Иммунологическая недостаточность - нарушение, которое, казалось бы, не может нести в себе ничего адаптивно полезного или “хорошего”. Тем удивительнее данные Э. Хербер-Катц (1997), которой удалось показать, что у некоторых линейных мышей с Т-клеточным иммунодефицитом растормаживаются способности дифференцированных тканей к регенерации. У этих животных, именно благодаря дефектной надзорной функции Т-лимфоцитов, удалось наблюдать полную регенерацию хряща, волосяных луковиц, печени и других тканей. Если данные подтвердятся, то это окажется еще одним веским свидетельством в пользу уже обсуждавшейся выше идеи о регуляторной функции физиологического аутоиммунитета в отношении роста и регенерации тканей.