Первичные иммунодефициты с преобладанием нарушений антителогенеза.

Плазматические клетки, специализированные на синтез одного из классов иммуноглобулинов, развиваются из костномозговых предшественников (см. рис. 99). Общий предшественник лимфоцитов даёт начало про-В клеткам (наиболее ранним В-элементам, экспрессирующим терминальную дезоксинуклеотидил-трансферазу). Про-В клетки становятся пре-В лимфоцитами, приобретая способность к синтезу цитоплазматических тяжелых -цепей иммуноглобулинов М. Пре-В клетки живут и размножаются в печени плода и костном мозге на протяжении всей жизни индивида. Под влиянием цитокинов они могут пролиферировать и переходить в незрелые В-лимфоциты, которые имеют поверхностные IgM. Именно на этой стадии под влиянием избытка аутоантигенов имеет место толеризация и анергия большинства аутореактивных незрелых В-клеток в костном мозге (см. выше). Экспрессируя поверхностные IgD, незрелые В-клетки переходят в категорию зрелых. Затем они диверсифицируются благодаря альтернативному использованию различных генов константных участков тяжёлых цепей. Генетическое переключение и терминальная дифференцировка приводит к появлению изотипически разнообразных зрелых лимфоцитов, коммитированных к синтезу всех классов и подклассов сывороточных антител, которые и могут становиться плазматическими клетками.

При нарушениях дифференцировки В-лимфоцитов развиваются иммунодефициты, проявляющиеся нехваткой или грубыми отклонениями в спектре синтезируемых иммуноглобулинов. Клеточный иммунитет относительно сохранен, однако, из-за ущербности механизмов антиидиотипической регуляции, возможны аутоиммунные синдромы. Проявления врождённых дефектов антителообразования, как правило, отсрочены на 4-9 месяцев, так как новорожденные временно находятся под защитой пассивного трансплацентарного иммунитета, обеспеченного материнскими иммуноглобулинами.

Как и лица с дефектами неспецифических звеньев иммунной системы - терминальных компонентов комплемента и функций фагоцитов, больные, имеющие аномалии антителогенеза, в основном, проявляют сниженную устойчивость к инфекциям, вызванным капсульными бактериями (так называемая “гноеродная флора” - стафилококки, стрептококки, включая пневмококк; менингококки и гонококки, Haemophilus influenzae, синегнойная палочка и др.). Наиболее характерны рецидивирующие инфекции ЛОР-органов и дыхательной системы (синусит, отит, бронхит, пневмония) вплоть до развития бронхоэктатической болезни. Не менее часто поражается кожа, реже - желудочно-кишечный тракт. Возможны менингиты и сепсис.

Дефицит антител, сцепленный с Х-хромосомой был впервые описан в 1952 году К.О.Брутоном у четырёхлетнего ребёнка, страдавшего рецидивирующими бронхолёгочными инфекциями. Частота этого синдрома не более 1/1000000. Он вызван точковыми мутациями в гене bpk, кодирующем каталитическую субъединицу одной из цитоплазматических тирозинкиназ пре-В клеток.

При даннном заболевании имеется дефект созревания пре-В лимфоцитов, которые, вероятно, утратили способность к пострецепторной передаче какого-то дифференцирующего сигнала. Зрелые В-клетки полностью отсутствуют. В лимфоидных органах нет фолликулов и плазматических клеток, так в лимфоузлах представлены лишь макрофаги и Т-клеточные зоны. Миндалины сильно гипоплазированы. Тимус и Т-лимфоциты нормально развиваются, поэтому в периферической крови, несмотря на практически полное отсутствие иммуноглобулинов всех классов (общая концентрация менее 100 мг%), имеется практически нормальное общее количество лимфоцитов. Типичные проявления гноеродной инфекции соответствуют вышеприведённой характеристике. Интересно и практически важно, что у пациентов не вполне нормален и противовирусный иммунитет: у них развивается системная энтеровирусная инфекция вплоть до ECHO-вирусного энцефалита, снижена устойчивость к вирусу гепатита В и описаны случаи паралича, вызванного вакцинным штаммом вируса полиомиелита. Иммунитет к грибкам и простейшим, а также к большинству внутриклеточных персистентных микробов относительно сохранен. Впрочем, предполагают, что артриты, типичные для этого синдрома, провоцируют микоплазмы. Дефицит опсониновых влияний нарушает фагоцитоз, что может способствовать инвазии пневмоцист.

Данный иммунодефицит регулярно сопровождается аутоиммунными поражениями: дерматомиозитом, ревматоидным артритом, волчаночноподобным синдромом и васкулитами. Это заставляет предполагать, что патогенез подобных болезней не полностью описывается иммунокомплексной концепцией, так как лица, не образующие иммунных комплексов, также их развивают. Возможно, имеется хроническая аутоаллергия типа ГЗТ, вследствие дефицита супрессорных влияний аутоантиидиотипических антител.

Другая неприятная эпидемиологическая особенность этого заболевания - его связь с лимфомами и лимфолейкозом (частота у больных до 6%). Инъекции внутривенных человеческих препаратов иммуноглобулинов не полностью защищают таких больных от инфекций, так как это не обеспечивает им должной секреции IgA .

Дефицит IgA заслуживает более подробного описания, как самый частый вариант первичной недостаточности иммунного ответа у европеоидов (1/600). Исследования среди детей, состоящих на диспансерном учёте в качестве “длительно и часто болеющих”, показывают (Д.Д. Стефани, Ю.В.Вельтищев, 1977), что в этой группе дефицит IgA обнаруживается очень часто (от 6 до 20%). Болезнь сцеплена с некоторыми гаплотипами ГКГС (DR₅), поражает монголоидов в 300 раз реже, чем белых, а среди негроидов, практически, не встречается.

Больные имеют дефект терминальной дифференцировки В-лимфоцитов. У них есть В-клетки с поверхностными IgA, но они проявляют фетальный фенотип и несут также IgM. Перехода в зрелые IgA-лимфоциты не происходит. Лимфоциты не выделяют в кровь IgA или подвергаются избыточной антиизотипической супрессии. Сывороточная концентрация IgA падает ниже 10 мг%, как правило, отсутствует IgA в экскретах организма, на коже и на слизистых. Заболевание наследуется аутосомно, причём описаны и доминантный и рецессивный типы наследования. Возможны ненаследственные случаи, на почве аутоиммунной делеции IgA -лимфоцитов у лиц с определёнными гаплотипами ГКГС, при внутриутробных инфекциях (токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция) и действии лекарств (фенитоин, пеницилламин).

Существует изолированный дефицит секреторного IgA, при относительно высоком сывороточном уровне этого класса антител, он проявляется рецидивирующей диарреей и кишечным кандидамикозом.

Дефект синтеза IgA сопровождается нарушением нормальных соотношений других изотипов антител в крови. Многие больные имеют избыток IgE и низкомолекулярного IgM, а также дефицит IgG₂ / G₄ .

В связи с этими нарушениями, они страдают рецидивирующими бактериальными инфекциями слизистых, ЛОР-органов и дыхательной системы, с анафилактическим компонентом. Нередко отмечаются инфекционные поносы и бактериальные поражения мочеполовой системы. Впрочем, у многих носителей этой аномалии она протекает в мягкой форме, субклинически. Избыток реагиновых иммуноглобулинов предрасполагает пациентов к анафилактическим реакциям, в том числе, предастме и бронхиальной астме. Среди детей-астматиков частота IgA-дефицита повышена в 40 раз. Больные дают анафилактические реакции против вводимых им препаратов иммуноглобулинов. Дефицит IgG отягощает инфекционный синдром, а избыток IgM может иметь компенсаторное значение, так как, по данным Р.Х. Бакли (1983), этот иммуноглобулин в мономерной форме может связываться с секреторным компонентом и в малых количествах экскретироваться на слизистые, замещая отсутствующий IgA. Нехватка IgA не позволяет слизистым оболочкам эффективно связывать пищевые и ингаляционные аллергены и предотвращать сенсибилизацию. В связи с этим, при дефиците IgA отмечаются повышенная заболеваемость целиакией, васкулитами и иммунопатологическими болезнями соединительной ткани. Синдром плохо поддается лечению, так как эффективных способов замещения секреторных иммуноглобулинов нет.

Дефицит подклассов IgG (с первого по четвёртый) возникает вследствие аутосомно-рецессивных делеций генов константных участков -цепей иммуноглобулина G в 14-й хромосоме. Носители этой аномалии могут иметь нормальное или несколько пониженное количество иммуноглобулинов G, причём инфекционный синдром не бывает тяжёлым. Аномалия может наблюдаться изолированно или в сочетании с дефицитом IgA и IgM.

Изолированный дефицит IgM проявляется в виде тяжелейших бактериальных поражений бронхолёгочного аппарата, глаз, мозговых оболочек и ЛОР-органов, с исходом в сепсис. Интересно, что В-лимфоциты больных дают IgM in vitro при совместном культивировании с Т-хелперами здоровых индивидов, что свидетельствует о наличии первичного дефекта CD₄ Т-клеток, а не В-клеточной дифференцировки при данной болезни.

Недостаточность антител с избытком IgM имеет сцепленное с Х-хромосомой или аутосомно-рецессивное наследование. Больные страдают от нарушений конечной дифференцировки лимфоцитов, синтезирующих IgG и IgA, но их В-лимфоциты продуцируют избыток IgM и IgD. Последние могут даже появляться в сыворотке. Клиника характеризуется бактериальными инфекциями и аутоиммунными поражениями, опосредованными аутореактивными макроглобулинами (холодовая гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения). Фактически, болезнь представляет собой дефект Т-В взаимодействия, так как у пациентов отсутствует лиганд gp39 на поверхности Т-хелперов, который должен взаимодействовать с белком CD40 В-клеток и переключать их на синтез IgG и IgA.

Преходящая гипогаммаглобулинемия грудных детей это аномалия, при которой продляется физиологическая неонатальная гипогаммаглобулинемия. Новорожденные способны к гуморальному иммунному ответу в ограниченной степени, главным образом, они отвечают продукцией IgM. В первые 3 месяца их иммуноглобулины G представлены, в основном, материнскими антителами, полученными через плаценту. Большое значение для обеспечения иммунитета слизистых у новорожденных имеют антитела и лимфоциты молозива и грудного молока при естественном вскармливании. Молозиво содержит гликопротеиды, регулирующие пролиферацию Т-клеток новорожденного (Л.Минчева-Нильссон и соавт., 1990). Иммуноглобулины G могут даже проникать через слизистую кишечника новорожденных первых двух месяцев жизни (Р. Воллертюн и соавт. 1977). На 4-м месяце жизни происходит снижение сывороточного уровня антител, так как материнский пул истощается, а проницаемость интестинального барьера снижается. Уровень IgG восстанавливается после 7 месяцев, по мере развития собственной способности к их синтезу. Если к 10 месяцам способность к спонтанной продукции IgG не достигнет возрастной нормы, говорят о транзиторной гипогаммаглобулинемии. Предполагается, что это связано с нарушением Т-В взаимодействий и может наблюдаться у гетерозиготных носителей аномалии gp39, описанной выше.

Простой вариабельный иммунодефицит (CVI-синдром) представляет собой гетерогенную группу нарушений гуморального иммунитета, проявляющихся замедлением перехода зрелых В-лимфоцитов различных классов в плазматические клетки. Плазматизация В-лимфоцитов в ответ на Т-клеточные сигналы и поликлональные активаторы нарушена. Это может отражать неотвечаемость на цитокины, недостаток ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 или избыточное супрессорное влияние Т-клеток, равно как и антилимфоцитарных аутоантител. Нарушение манифестирует в зрелом возрасте - обычно, у старших подростков или молодых людей. У взрослых оно считается самым частым первичным иммунодефицитом (1/50 000). Дефицит плазматических клеток не сопровождается лимфопенией, степень гипоиммуноглобулинемии и ее спектр могут быть различными, чаще всего снижены концентрации антител всех классов. У больных бывает гиперплазия лимфоузлов, селезёнки, отмечаются неказеозные гранулёмы внутренних органов (вероятно, из-за персистирования неизвестных инфекционных агентов), характерны бактериальные инфекции и, что довольно необычно, хронический лямблиоз кишечника, а также аутоиммунные синдромы (пернициозная анемия Аддисона-Бирмера, ревматоидный артрит, гемолитическая анемия, целиакия), и повышена частота лимфом.

При различных наследственных нарушениях метаболизма также возможны дефекты антителообразующих функций.

Аутосомно-рецессивный дефицит транскобаламина II вызывает нарушение дифференцировки В-клеток и синтеза иммуноглобулинов, сопровождаемое мегалобластической анемией и панцитопенией. Нарушения являются цианкобаламин-зависимыми, так как снижается активность метилмалонил-коэнзим А-мутазы. Т-клеточный иммунитет, по неясной причине, страдает значительно меньше. Синдром Блума и анемия Фанкони характеризуются дефектом репаразной системы, вследствие чего лимфоидные предшественники гибнут от летальных соматических мутаций. Сцепленная с Х-хромосомой лимфопролиферативная иммунопатия или болезнь Дункана представляет собой рецессивный изолированный дефект репертуара В-клеток, не дающих иммунного ответа на ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр. Инфекция этим вирусом оборачивается для пациентов молниеносной смертельной формой мононуклеоза, либо даёт персистирующую агаммаглобулинемию с панцитопенией и лимфоидными неопластическими заболеваниями. Оротацидурия I типа и наследственная недостаточность биотинкарбоксилазы также сопровождаются, преимущественно, нарушениями дифференцировки В-клеток.