Аномальная экспрессия антигенов гкгс II класса.

Т-хелпер может распознать секвенциальную антигенную детерминанту только в комплексе с антигеном ГКГС II класса. Поэтому, аутоиммунный ответ может начаться лишь при условии экспрессии такого комплекса на какой-либо клеточной поверхности. Следовательно, молчание аутореактивных Т-хелперов зависит, в какой-то степени, от отсутствия в норме экспрессии ГКГС-II белков на соматических клетках, за исключением некоторых из них, прямо вовлеченных в иммунные ответы (см. выше). Но, имея гены ГКГС-II, все ядерные клетки, в принципе, способны к экспрессии этих белков.

Дж.-Ф.Боттаццо и соавт. (1983) первыми постулировали значение аномальной экспрессии генов ГКГС-II для аутоаллергии и показали, что органоспецифические аутоиммунные процессы в клинике и в эксперименте могут запускаться, если клетки органов-мишеней начинают экспрессировать белки ГКГС II класса и представлять аутореактивным Т-хелперам собственные антигены.

Этот механизм зафиксирован при аутоиммунном тироидите и диффузном токсическом зобе, аутоиммунных демиелинизирующих заболеваниях ЦНС, при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у крыс и при инсулинозависимом сахарном диабете.

Индукторами аномальной экспрессии служат ИФН- и ИФН- , а также ФНО, причем особенно мощным является их совместное действие. Считается, что сама продукция этих цитокинов может запускаться предрасполагающими к аутоаллергии вирусными инфекциями, так как эти регуляторы участвуют в противовирусном иммунитете. К сожалению, аутоиммунные осложнения зафиксированы и у пациентов, получавших интерфероны по назначению врача, например, у больных хроническим вирусным гепатитом С. Возможно, аномальная экспрессия генов ГКГС-II отражает какие-то аберрации специализированных клеточных функций тех клеток, которые таким рискованным образом сами себя подставляют под иммунный удар, вызывая в памяти образ бессмертной гоголевской унтер-офицерской вдовы. По крайней мере, известно, что и у линейных тучных цыплят, развивающих аутоиммунный тироидит, и у некоторых больных в латентной стадии тироидита Хашимото отмечается аномально высокий захват йода тироцитами, предшествующий аберрантному появлению на них гликопротеидов ГКГС-II.

Прямая активация аутореактивных т-хелперов.

По мнению И.Шёнфельда и Д.Айзенберга. (1989), агенты, значительно увеличивающие концентрацию ц-АМФ в хелперных Т-лимфоцитах, могут напрямую активировать их, преодолевая клональную анергию. Примером данного механизма провокации аутоаллергии может служить аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми гемолизинами, спровоцированная приемом -метил-ДОПА (см. выше, раздел “Аутоиммунные гемоцитопении…”). Сществуют и иные агенты (лекарства, токсины B. pertussis и других бактерий), способствующие этому эффекту. Противоположное действие ц-АМФ и ц-ГМФ на активацию лимфоцитов хорошо известно (Дж.У. Хэдден и соавт., 1979).

Поликлональная иммуностимуляция эффекторов.

Не специфические в отношении антигена активаторы В-клеток могут вызвать реакцию сразу множества В-лимфоцитов, включая и аутореактивные, помимо участия Т-хелперов. При этом различные клоны могут выработать значительные количества разных аутоантител. Так как это сопровождается нарастанием продукции цитокинов, вторично включается рассмотренный выше механизм аберрантной экспрессии белков II класса ГКГС и "аутопрезентация" антигенов. Конкретно, подобным действием обладают вирус Эпштейна-Барр (что обусловливает аутоиммунную природу некоторых симптомов инфекционного мононуклеоза), бактериальные липополисахариды, известные под условным названием эндотоксинов, растительные лектины, в частности, авенин, связанный с аутоиммунитетом против антигенов кишечника при дипептидазной недостаточности и нетропических формах спру. (Р.Котран и соавт. 1989). Поликлональная аутоаллергия сопровождает и эффекты суперантигенов²².