Механизмы аутоаллергии.

Существуют 2 основных механизма нарушения аутотолерантности (Л.Йегер, 1989) , каждый из них представлен при патологии несколькими разновидностями и многими примерами :

• Аутоаллергия может развиться вследствие растормаживания активности аутореактивных Т-хелперов или срыва их делеции и кооперативного усиления ими активности аутореактивных клонов эффекторов.

• Аутоаллергия может развиться в обход заторможенного или элиминированного аутореактивного Т-хелпера, при стимуляции аутореактивных эффекторов иными прямыми и непрямыми путями.

Первый механизм срабатывает в следующих ситуациях:

• дефицит супрессорных влияний

• - аномальная экспрессия антигенов ГКГС 2 класса на клетках, где ее не происходит в норме

• спонтанная активация аутореактивных Т-хелперов

Второй механизм присутствует при:

• прямой активации В-клеток суперантигенами или поликлональными иммуностимуляторами

• различных формах перекрестной иммунореактивности, когда аутореактивный В-лимфоцит срабатывает от анти-чужого хелпера, идиотипспецифического хелпера или когда идиотип антиидиотипического антитела взаимодействует с аутоантигеном (И.Р.Кохен, 1989, А.Ройт, 1984; см. также рис. 96-98).

Аутоаллергия и проблема забарьерных антигенов: переоценка ситуации.

Согласно классическим представлениям, аутоаллергические эффекты могут проявляться лишь в слабой степени, если аутоантиген, в отношении которого произошел срыв аутотолерантности, в какой-то степени "забарьерен" (структурно или функционально секвестрирован, отделен от иммунологического распознавания). В этом случае, несмотря на срыв аутотолерантности, воспалительная или дизрегуляторная аутоиммунопатология может не развиваться до тех пор, пока не будет поврежден барьер, либо не произойдет представления "забарьерного" аутоантигена при попадании в организм экзогенного антигена, идентичного аутоантигену.

Сложились представления о том, что "скрытыми" являются антигены хрусталика, семенника, ЦНС, коллоида щитовидной железы, надпочечников.

Однако, в последнее время эти представления значительно эволюционировали. Чувствительные иммунодиагностические методы выявили в периферической крови здоровых индивидов значимые для иммунной системы количества аутоантигенов, прежде считавшихся сугубо забарьерными, например тироглобулина (А.Ройт; 1984). По данным П.В.Патерсона и Э.Д.Дэя (1981-1982), основной белок миелина освобождается в кровь и цереброспинальную жидкость у всех здоровых индивидов, что само по себе ещё не ведет к аутоаллергическому энцефаломиелиту.

Оказалось, что гематоэнцефалический барьер гораздо сильнее ограничивает проникновение макромолекул из крови в ЦНС, чем обратный путь - из ЦНС в кровь ( Й.Б. Аарли 1983). Более того, существование гистогематических барьеров- не синоним отгораживания от иммунологических взаимодействий, так как по А.С.Шевелеву (1986, 1991): "в забарьерных областях имеются свои, местные антигенпредставляющие и эффекторные клетки, формирующие "местную иммунную систему" - например, в ЦНС - астроциты и интратекальные лимфоциты. Автор предлагает считать центральные лимфоидные органы добарьерными и выделять забарьерный (глаз, ЦНС, гонады) и внутрибарьерный (кожа, лимфоузлы, спинномозговой ликвор) отсеки. Наиболее революционизировались в 90-х годах представления об иммунном ответе на антигены ЦНС, ранее считавшиеся абсолютно изолированными в иммунологически привелегированной зоне-заповеднике. Еще классик нейробиологии П. дель Рио Ортега (1932) предполагал макрофагальную природу микроглии. В настоящее время установлено (В.Й. Стрейт, К. Кинкэйд-Колтон, 1995; Б.Цвейман, А.И.Левинсон, 1991), что микроглия представлена клетками, близкородственными макрофагам, хотя и имеющими особый костномозговой предшественник. Они экспрессируют антигены ГКГС I , а при стимуляции цитокинами и вирусами - и II класса, секретируют ИЛ-1,ИЛ-3, ИЛ-6 и ФНО и могут представлять антигены ЦНС местным интратекальным лимфоцитам и способствовать проникновению лимфоидных клеток в ЦНС, заставляя эндотелий гематоэнцефалического барьера экспонировать молекулы клеточной адгезии. Эти процессы в норме имеют умеренную интенсивность, но при их патологической активации наступают аутоаллергические поражения мозга (рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз и другие).

Вопреки классическим представлениям об изоляции внутриклеточных антигенов (У.Бойд, 1969) от действия иммунной системы, появились, уже упоминавшиеся выше, веские доказательства внутриклеточного проникновения антител (А.Ш.Зайчик, 1973, Д.Аларкон-Сеговия, 1973; М.Цунеока и соавт. 1986) и эмпериполеза лимфоцитов (Дж.П. Сэндилендс и соавт. 1978; И.Дж.Фидлер, 1980).

В силу всего этого нельзя не признать, что концепция забарьерности, как механизма аутотолерантности у человека, оказалась для ряда органов, в значительной мере, надуманной.

Не приходится отрицать, что в эксперименте нарушение гистогематических барьеров ускоряет развитие аутосенсибилизации и что имеются аналогичные клинические примеры - скажем, аутоиммунный травматический орхит (Н.Роуз, 1983). Однако, основываясь на вышеизложенных фактах, современные авторы (Р.Котран и др, 1994), полагают, что в норме нет аутоантигенов, принципиально недоступных иммунологическому надзору и, отводя главную роль в ограничении аутоиммунитета другим механизмам, считают вклад нарушения барьеров при аутоиммунной патологии у человека минимальным.