Аутоаллергия и нарушение аутотолерантности.

Аутоиммунные заболевания могут возникнуть только при срыве аутотолерантности и по своей сути являются аутоаллергическими. Среди аутоиммунных заболеваний можно легко найти примеры воплощения любой из форм аллергии (Б.Шмольке, 1983).

При срыве толерантности по отношению ко всем аутоантигенам, например, при наследственном дефекте белка-индуктора апоптоза незрелых Т-клеток в ходе пренатальной элиминации, наблюдаются мультисистемные патологические аутоиммунные реакции, причем нередко - с множественными, неорганоспецифическими, перекрестно реагирующими и относительно низкоаффинными аутоантителами. Примерами могут служить СКВ, дискоидная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие болезни, охарактеризованные выше в разделе об иммунокомплексных реакциях.

При утрате толерантности к одному или нескольким аутоантигенам может возникать органо- или тканеспецифическая аутоиммунная патология (например, первичная микседема, болезнь Аддисона, апластическая анемия и.т.д.). На этом, специфическом конце спектра аутоиммунопатий высокая аффинность аутоантител и одновременное присутствие иммуноглобулинов к разным эпитопам аутоантигена свидетельствуют о решающей роли иммунизации самим аутоантигеном, а не перекрестных аутоиммунных эффектов. В ряде случаев аффинность аутоантител при органоспецифическом ответе невелика, а поражают они единственный эпитоп, что свидетельствует о роли перекрёстной иммунореактивности в индукции аутоаллергии (например, при аутоиммунных демиелинизирующих нейропатиях).

Высокие титры аутоантител или присутствие больших количеств аутореактивных Т-лимфоцитов часто проявляются в виде аутоиммунных воспалений (по цитотоксическому, иммунокомплексному, ГЗТ-механизму, с участием АЗКЦ). Менее высокие титры антирецепторных антител обычно вызывают дизрегуляторную аутоиммунную патологию. Так болезнь Аддисона может вызываться аутоиммунным адреналитом, с инфильтрацией коры надпочечников лимфоцитами, с цитотоксическим эффектом высоких титров аутоантител к 17-стероидгидроксилазе, но может протекать и как невоспалительная атрофия коры надпочечников, при низких титрах аутоантител, блокирующих рецепторы АКТГ на адренокортикоцитах (К. Крон и соавт. 1992).

Генетическая предрасположенность к аутоаллергии.

Существует отчетливая взаимосвязь аутоаллергии с мультифакториальной наследственной предрасположенностью. В экспериментальной практике получены линии крыс, мышей и цыплят, у которых по наследству передается способность развивать органоспецифические и неорганоспецифические аутоиммунопатии к определенному возрасту (например, цыплята OS, наклонные к спонтанному аутоиммунному тироидиту или упоминавшиеся выше "спонтанно-волчаночные" мыши NZB/NZW и MRL). Описаны аутоиммунные линии крыс, американских норок и собак-биглей. Чаще всего, у животных удаётся наблюдать спонтанное развитие аутоиммунных тиропатий, нефропатий, аллергического энцефаломиелита и волчаночноподобных синдромов с антинуклеарными аутоантителами (Э.И.Пантелеев, 1979).

Клинические наблюдения свидетельствуют, что одни и те же экзогенные провоцирующие факторы аутоиммунных заболеваний, например вирусные диабетогены, у одних индивидов неэффективны, а у других, семейно предрасположенных, запускают аутоаллергический процесс.

Обнаружена взаимосвязь органоспецифических аутоаллергических процессов с аномалиями Х-хромосомы. Но наиболее яркие и практически изученные генетические параллели существуют между риском развития аутоиммунных заболеваний и экспрессией различных генов ГКГС (Дж.Бэтчелор 1984; Х.Матей 1984; А.Ройт; 1984). Данные, касающиеся этой взаимосвязи, можно найти также выше, в разделе о молекулярных основах конституции (с.75-77, рис. 83). Так, среди больных анкилозирующим спондилитом и болезнью Рейтера почти в 90 раз повышена частота гена В₂₇. С данным геном ассоциированы многие аутоиммунные синдромы, для которых характерны нетканеспецифические аутоантитела (например, увеит). Гаплотип DR₃/B₈ типичен при органоспецифической и антирецепторной аутоаллергии. Особенно высокий относительный риск связан с геном DR₃, а В₈ находится с этим аллелем в неравновесном сцеплении. Носительство DR₃ ведет к семикратному возрастанию риска развития аутоиммунной болезни Аддисона, значительному учащению инсулинзависимого сахарного диабета, целиакии, тяжёлой миастении и аутоиммунных тиропатий. Эффект различных аллелей - аддитивный. Отмечена сильная взаимосвязь высокого риска аутоиммунного тироидита, пернициозной анемии и аутоиммунной апластической анемии, а также синдрома Стилла с аллелем DR₅. Аллель DR₄ ассоциирован как с повышенным риском органоспецифических поражений (инсулинозависимый сахарный диабет, тяжелая миастения, пемфигус, болезнь Бергера), так и неорганоспецифической аутоаллергии (ревматоидный артрит). При синдроме Гудпасчера и рассеянном склерозе выявлено повышение частоты экспрессии аллеля DR₂. Продукты генов ГКГС непосредственно, в соответствии с особенностями своей структуры, контролируют взаимодействие иммунокомпетентных клеток и участвуют в стерическом распознавании лимфоцитами секвенциальных детерминант антигенов. Естественно предположить, что вероятность ошибок распознавания будет зависеть от гаплотипа ГКГС, причем ответ на разные аутоантигены и чужеродные антигены может быть в различной степени затронут при неодинаковом наборе ГКГС-белков. Взаимосвязь гаплотипа ГКГС и предрасположенности к аутоаллергии ярко демонстрируется на примере генетики сахарного диабета 1 типа, который представляет собой результат аутоиммунной деструкции панкреатических островков, запущенной под воздействием химических и вирусных диабетогенов на предрасположенных-носителей DR₃/DR₄. Отметим, что тот или иной гаплотип ГКГС не делает еще неизбежным определенное аутоиммунное заболевание, поскольку требуется запускающая причина, часто в виде какой-то экзогенной антигенной провокации. Можно считать, что в контексте определенных гликопротеидов ГКГС разграничение своих и чужих секвенциальных детерминант для иммунной системы индивида затруднено, или что аутоантиидиотипический ответ становится у носителей ряда гаплотипов слишком сильным и плохо отрегулированным. Это, по-видимому, и ведёт к ГКГС-ассоциированным проявлениям аутоаллергии.