Цитотоксические реакции.

Цитотоксические реакции (реакции II типа) опосредованы антителами к поверхностным антигенам клетки или антителами к антигенам, вторично связанным с клеточной поверхностью. Решающую роль играют антитела, способные активировать комплемент (IgG, IgM). При цитотоксических реакциях, в отличие от других форм ГНТ, антитела взаимодействуют с клетками своей иммуноспецифической частью - F(ab)₂ -фрагментами (рис.93). Если при анафилаксии антитело само играет роль рецептора, то при данной разновидности реакций иммуноглобулин, наоборот, часто имеет мишенью клеточный рецептор.

Таким образом, под реакциями II типа понимают коплемент-зависимую, антителами обусловленную цитотоксичность. Однако, механизмы повреждения клеток-мишеней при цитотоксических реакциях не ограничиваются иммуноглобулиновой активацией комплемента, а вовлекают антителоопосредованную активацию различных клеток-эффекторов.

Механизмы альтерации при цитотоксических реакциях, в основном, были рассмотрены выше (см. стр. 282-286). Кратко напомним их:

• активация иммунным комплексом на поверхности клетки-мишени комплемента.

• опсоническое действие цитотоксических антител и фрагментов активированного комплемента, в частности С_3b и C_3d, запускающее фагоцитоз клеток-мишеней или, для крупных и фиксированных в ткани объектов - фрустрированный фагоцитоз с экзоцитозом медиаторов.

• Цитотоксические антитела способны опосредовать прикрепление больших гранулярных лимфоцитов и других К-клеток - к клеткам-мишеням и вызывать повреждение путем антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). При АЗКЦ антитела первично специфически связываются Fab-фрагментами с соответствующими детерминантами клеточной мембраны; это специфическая стадия. Во второй - неспецифической стадии клетки, несущие рецепторы к Fc-фрагменту антител (макрофаги, лимфоциты, моноциты, гранулоциты) активируются, причем макрофаги и К-клетки, а при противоопухолевых реакциях - и NK-клетки (нуль-клетки - лимфоциты, которые проявляют активность в АЗКЦ, но не несут маркеров, типичных для Т- и В-лимфоцитов) способны оказать цитотоксический эффект на клетку, помеченную антителами, с помощью перфориноподобного механизма, не поглощая мишень. Механизм АЗКЦ может иметь значение при ряде аутоиммунных заболеваний (хронический прогрессирующий гепатит, язвенный колит, тироидит, и пр.), антиопухолевом иммунитете, паразитарных и вирусных заболеваниях, а также реакциях отторжения трансплантата.

Разнообразие деструктивных цитотоксических реакций.

Многие цитотоксические реакции представляют собой элементы аутоаллергии, при которой мишенью служит неизмененный аутоантиген. Но к этому же механизму относятся и изоиммунные реакции против чужеродных клеточных антигенов, а также гетероиммунные

реакции - против чужеродных антигенов, находящихся на собственных клетках или против измененных собственных антигенов.

Традиционно большое значение для клиники имеют гуморальные цитотоксические реакции, которые затрагивают эритроциты. Гемолитические реакции могут быть аллоиммунными (изоиммунными) - когда реакция направлена против эритроцитов другого индивида, а также аутоиммунными (когда реакция направлена против собственных эритроцитов). При этом собственно аутоиммунными считаются лишь те реакции, при которых антитела комплементарны нормальным эритроцитарным антигенам. Такие реакции возможны при срыве аутотолерантности. Те реакции, при которых антитела вызывающие гемолиз, комплементарны патологическим или поврежденным эритроцитарным антигенам, маркерам старения, или аллогенным антигенам, фиксированным на поверхности эритроцитов (в т.ч. лекарственным веществам), по механизму практически ничем не отличаются от аллоиммунных реакций. Вместе с тем, ранее они традиционно обозначались как аутоиммунные. Во избежание путаницы мы будем употреблять этот термин только в отношении истинно аутоиммунных процессов. В случае же реакций, направленных на патологические или фиксированные на эритроцитах чужеродные антигены предлагается термин "гетероиммунная реакция". Данная группа неоднородна: сюда включают иммунные ответы против таких антигенов, как маркеры старения, неоантигены (экспрессия которых является результатом соматических мутаций), ксеноантигены (собственные антигены, измененные экзогенными воздействиями). Аллоиммунные цитотоксические реакции наблюдаются при трансфузиях крови, несовместимой по системе АВ0. Обычно у каждого индивида в сыворотке имеется высокий титр антител против тех антигенов системы АВ0, которые отсутствуют на собственных эритроцитах. Существуют представления, что многие широко распространенные микроорганизмы обладают идентичными эпитопами, и поэтому, будто бы, для выработки антител - агглютининов против антигенов AB0 не требуется предварительной иммунизации несовместимой кровью. Эти антитела - изогемагглютинины класса IgM, обладают высокой комплементсвязывающей способностью.

При переливании несовместимой крови подобные изогемагглютинины провоцируют цитотоксическую реакцию, которая сопровождается аглютттинацией эритроцитов, микротромбозом, внутрисосудистым гемолизом, гипербилирубинэмией, гиперкалиемией и анафилактическим шоком.

Гемолитическую болезнь новорожденных или эритробластоз плода вызывает несовместимость плода и матери по Rh-фактору. Примерно у 80% людей белой расы эритроциты обладают резус-антигеном (Rh+). Обычно резус-отрицательные индивиды не образуют антител к D-антигену (наиболее иммуногенному из резус-антигенов). При развитии в организме резус-отрицательной женщины беременности резус-положительным плодом возможна сенсибилизация ее организма эритроцитами плода.

Антирезусные антитела, образующиеся у матери, относятся к классу IgG. Они способны переходить через интактную плаценту, связываться с антигеном, активировать систему комплемента и и таким образом приводить к развитию гемолитической болезни новорожденных, чаще при повторной беременности. При резус-несовместимости преобладает внутриклеточный гемолиз и эритроциты погибают в макрофагах селезенки и печени.

Эффективной мерой предупреждения резус-сенсибилизации может служить профилактическое введение анти-D иммуноглобулинов резус-отрицательным женщинам сразу после рождения резус-положительного ребенка. Таким образом можно устранить попавшие в кровоток матери резус-положительные эритроциты плода прежде, чем наступит сенсибилизация. При АВО-конфликтах аллоантитела принадлежат к IgM и не форсируют неповреждённый плацентарный барьер, задерживаясь в “плацентарном колодце”, поэтому конфликты между плодом и матерью по системе АВО вызывают тяжёлые последствия только при повреждённой плаценте. Материнские антитела против антигенов ГКГС плода могут вызывать и неонатальную лейкопению.