17

Невынашивание беременности инфекционного генеза

В настоящее время продолжается дискуссия о роли инфекции в невынашивании беременности. Одни исследования считают, что инфекция – одна из наиболее значимых причин невынашивания как спорадического, так и привычного, другие, что для спорадического прерывания – инфекция играет роль, а для привычного – нет.

Причинами прерывания беременности могут быть острые вирусные инфекции. Они могут приводить к анэмбрионии, неразвивающейся беременности, самопризвольным выкидышам, антенатальной гибели плода, к порокам развития плода (совместимым и несовместимым с жизнью), внутриутробной инфекции, проявляющейся в постнатальном периоде. Инфицирование в ранние сроки беременности приводит к остановке развития и формированию пороков. Инфицирование плода в более поздние сроки нарушает функциональные механизмы дифференцировки клеток и тканей.

В настоящее время установлено, что вирусы передаются плоду преимущественно трасплацентарно.

На ранних этапах Б быстро делящиеся клетки формирующегося трофобласта, являются прекрасной средой для репликации вирусных частиц, которые могут оказывать прямое повреждающее действие на плаценту.

Плацента проницаема практически для всех вирусов. Переход через нее значительно облегчается при различных повреждениях, при угрозе прерывания, при аутоиммунных нарушениях, токсикозах. Вирусы с током крови могут достигать плодных оболочек, адсорбироваться на них и инфицировать околоплодные воды, а затем и плод. Инфицирование оболочек и вод может быть и при восходящей инфекции.

Из острых вирусных инфекций наиболее частым заболеванием является грипп.

При ГРИППЕ у беременной выше риск заболевания и смертности, частота выкидышей в 1 триместре составляет 25-50%, 30% первородящих с преждевременными родами в 1 триместре перенесли ОРВИ, у 35% отмечены аномалии развития плаценты. Учитывая, что против гриппа имеется инактивированная вакцина типа А и В риска вакцинации для плода нет. При эпидемиях рекомендуется вакцинация беременных женщин, особенно с ЭГП.

Лечение при Б допустимо только немедикаментозными, домашними средствами, витаминами можно использовать виферон, вобэнзим, иммуноглобулины.

КРАСНУХА- при Б риск заражения не увеличен по сравнению с небеременными. При заражении в 1 триместре высок риск выкидышей, врожденных аномалий развития, поэтому Б следует прервать. Вакцинация при Б противопоказана, т.к. используется живая ослабленная вакцина и возможен терратогенный эффект. Согласно рекомендациям ВОЗ, женщинам детородного возраста проводится тестирование крови на наличие антител к краснухе. При отсутствии антител проводится вакцинация.

КОРЬ- при Б риск заболевания не увеличен. Увеличивается риск прерывания Б при заболевании матери, так же как при гриппе, но аномалий развития плода не вызывает. Для профилактики тяжелого течения заболевания при контакте в первые 6 часов используют иммуноглобулин (0,25 мг/кг веса).

ПОЛИОМИЭЛИТ- при Б увеличивается риск заболевания и тяжести. До 25% плодов переносят полиомиэлит внутриутробно, с развитием параличей. Против полиомиелита есть убитая вакцина, возможна вакцинация Б при эпидемии.

ПАРОТИТ- риск заболевания не выше чем вне Б. характерна низкая заболеваемость и смертность. Не подтверждено риска аномалий развития плода. Вакцинация при Б невозможна, т.к. используется живая ослабленная вакцина.

ГЕПАТИТ А – вирус РНК, орально-фекальный путь заражения. При Б практически не бывает осложнений, если течение не тяжелое. Специфических методов лечения нет. Для профилактики тяжелого течения можно использовать иммуноглобулин – 0,25 мг/кг веса. Возможна вакцинация при Б для эндемических зон.

ГЕПАТИТ В – ДНК-вирус, разновидности: HBsAg, HBcAg, HBeAg. Пути заражения – парентеральный, перинатальный, половой. До 10-15% населения хронические носители гепатита В.

Заражение плода происходит во время родов, когда кровь попадает на ребенка. При рождении ребенка у матери–носительницы вируса необходимо вымыть ребенка, удалив все загрязнения, ввести ребенку иммуноглобулин (0,5 мл в/м) и провести вакцинацию в первый день жизни и через месяц.

ПАРВАВИРУС- ДНК-вирус – при Б переходит через плаценту, вызывая у плода неиммунный отечный синдром. Клиническая картина у матери: сыпь, артралгия, артрозы, транзиторная апластическая анемия. У 50% женщин имеются антитела против парвавируса. Если у Б антител нет, то вероятность прерывания Б наибольшая до 20 недель. Специфической терапии нет. Отечный синдром плода вызван сердечной недостаточностью за счет анемии. Для профилактики тяжелых осложнений рекомендуется иммуноглобулин, октагам по 5,0 г внутривенно 2-3 раза.

Острые вирусные инфекции вносят свой вклад в спорадическое прерывание Б, если появляется угроза прерывания при такой острой инфекции, то сохранение беременности нецелесообразно.

Персистирующая инфекция, вирусная и бактериальная, является одним из основных факторов привычного невынашивания Б. Даже отсутствие прямого специфического воздействия инфекционных агентов на плод, нарушения в репродуктивной системе, развитие хронического эндометрита, эндокринопатии и аутоиммунные нарушения ведут к нарушению развития эмбриона/ плода и к прерыванию Б.

Высокая персистенция инфекционных агентов вызывает иммунодефицитное состояние, а снижение иммунитета способствует активации инфекции.

Среди персистирующих вирусных инфекций наибольше значение имеют:

1. герпес-вирусные инфекции (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, герпес-зостер)

2. энтеровирусные инфекции (Коксаки А, В)

3. вирус иммунодефицита человека

4. гепатит В, С

5. аденовирусы.

Практически нет пациенток с привычным невынашиванием, у которых не было бы персистенции нескольких вирусов. Как правило, клиники при персистирующей вирусной инфекции нет. Изменения иммунных параметров вследствие персистенции вирусов могут вести вторично к активации бактериальной флоры. Развитию аутоиммунных нарушений и т.д., и при прерывании Б именно эти вторичные факторы принимают во внимание и расценивают как причину прерывания.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ.

Внутриутробное инфицирование ЦМВ является наиболее частым среди других инфекций (0,4-2,3% новорожденных). Генерализованная ЦМВИ у плода почти всегда происходит в результате первичной инфекции у матери, течение которой асимптомно.

В настоящее время невозможна дифференциация повреждающего действия на плод персистенции вируса и/или его носительства от обострения латентно протекающей инфекции. Экскреция вируса со слюной продолжается неделями и месяцами после первичной инфекции, в моче и цервикальном канале – месяцы и даже годы.

Врожденная ЦМВИ новорожденного может вести к глухоте, задержке умственного развития и другим неврологическим нарушениям.

Частота женщин, имеющих антитела к ЦМВ, колеблется от 55-85%. Антитела к ЦМВ классов IgM, IgG не предотвращают реактивацию вирусов, но их наличие означает, что инфекция вторична, а значит, не очень опасна для плода.

Диагноз первичный ЦМВ поставить очень сложно. Для этого всех женщин, у которых нет антител к ЦМВ, нужно взять на учет, и регулярно (1 раз в месяц) проводить исследования, чтобы зафиксировать момент появления антител.

При первичной ЦМВИ заболевает 30-40% новорожденных. С симптомами заболевания рождается 10-15%, из них 20-30% умирают. Из выживших инвалидизируется 90% и выздоравливают лишь 10%.

При вторичной инфекции или реактивации инфекции рождаются инфицированными 0,2-1% новорожденных. При вторичной инфекции дети не умирают. Но в 5-10% случаев могут иметь неврологические последствия, здоровыми являются 90-95%.

Перинатальная инфекция может быть получена трансплацентарно от матери к плоду, или восходящим путем из инфицированной шейки матки через интактные оболочки. Наиболее опасна первичная инфекция в 1 и 2 триместрах Б.

ВИРУС ПРОСТОГО ГЕРПЕСА

Генитальный герпес относится к наиболее частым инфекциям человека. Большинство исследователей полагают, что истинная частота ВПГ у женщин не известна. Высока доля асимптомных форм вирусоносительства. Антитела не предотвращают реактивацию.

Чаще всего ВПГ встречается в ассоциации с ЦМВИ, бактериями и в цервикальном канале и в эндометрии.

Клиническими критериями диагностики ВПГ являются: стойкие выделения из половых путей, неподдающиеся обычной терапии; чувство изнурительного зуда, жжения, отечности, дискомфорта во влагалище (вульводиния); рецидивирующие заболевания шейки матки- эктопии, лейкоплакии; тазовый гангионеврит; кондиломы.

Стойкие вульвовагиниты обусловлены сочетанием ВПГ и хламидиоза.

Хронический эндометрит при ВПГ сопровождается предменструальными маточными кровотечениями, вульводинией, меноррагией, белями, болями внизу живота, привычным невынашиванием Б или бесплодием.

Первичный ВПГ у беременных протекает нередко более тяжело, чем у неБ. Первичное инфицирование в 1 триместре приводит к выкидышам. В более поздние сроки – к преждевременным родам.

При поражении ребенка ВПГ возможен врожденный синдром: микроцефалия, внутричерепные кальцификаты, хориоретинит. Наличие антител у матери не предотвращает заболевание. Но улучшает исход.

КОКСАКИ-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Энтеровирусы – РНК содержащие, входят в семейство Picornaviridae. Род энтеровирусов представлен вирусами Коксаки А (24 типа) и Коксаки В (6 типов), ECHO (34 типа), последний энтеро -72 возбудитель гепатита А. характерная особенность вирусов Коксаки является их патогенность относительно новорожденных.

У человека энтеровирусы вызывают полиомиэлит, гриппоподобные заболевания, лихорадку с желудочно-кишечным синдромом, острый гломерулонефрит, пиелонефрит или скрытую инфекцию без клинической картины.

Доказана возможность трансплацентарной передачи вируса. При острой инфекции у матери рождаются дети с поражением ЦНС, сердца, печени и поджелудочной железы. В ранние сроки могут вызвать выкидыши, гибель эмбриона, недоношенность.

Основным звеном патогенеза врожденной вирусной инфекции считают тканевую гипоксию. Развитие аутоиммунных заболеваний, гемостазиологические изменения: циркулирующие иммунные комплексы, присутствуют в сосудах длительное время, вызывая изменения в сосудах, в том числе и плаценте.

БАКТЕРИАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ

В прерывании Б существенная роль отведена бактериальной инфекции и ассоциации бактериально-вирусной.

БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВАГИНОЗ находят практически у половины женщин с привычным невынашиванием инфекционного генеза.

ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ выявлена у 57-52% женщин с невынашиванием. Некоторые авторы предлагают скрининговое обследование женщин, планирующих Б, на наличие хламидий. Другие считают, что хламидийная инфекция больше характерна для пациенток с бесплодием.

СТРЕПТОКОКК ГРУППЫ В. При инфицировании возможны преждевременное излитие вод, преждевременные роды, хориоамнионит, бактериальный послеродовый эндометрит.

Заболевания новорожденных встречаются у 1-2% инфицированных матерей. Это пневмония, менингит, сепсис, протекающие очень тяжело.

Микробиологические исследования ленточных соскобов эндометрия выявили более 20 видов м/о условно-патогенной группы. Более 50% составляют бактериоды, эубактерии, пептострептококки , в 30% - микроаэрофилы( генитальные микоплазмы, дифтероиды), факультативные анаэробы менее 10% (стрептококки группы В, Д, эпидермальный стафилококк). Бактериальный вагиноз является ведущим звеном в механизме восходящего инфицирования эндометрия, особенно с ИЦН.

На фоне хронического эндометрита происходит изменение локального иммунитета (резкая активация клеточных и гуморальных реакций воспаления, увеличение лейкоцитарной инфильтрации эндометрия, количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, возрастании титров IgM, IgA, IgG. Эти нарушения могут приводить к нарушению процессов плацентации, инвазии и развития хориона, прерыванию Б.

Аутоиммунные реакции, вирусно-бактериальная колонизация эндометрия относится к наиболее частым этиологическим факторам, вызывающим развитие хронической формы ДВС-синдрома.

В период наступления Б аутоиммунные реакции и активация инфекции могут приводить к развитию ДВС, возникновению локальных микротромбозов в области плаценты с образованием инфарктов с последующей отслойкой плаценты.

Таким образом, хроническая смешанная вирусно-бактериальная инфекция у пациенток с привычным невынашиванием, персистируя длительное время в организме и оставаясь при этом бессимптомной, приводит к активации системы гемостаза и иммунитета на локальном уровне, которые непосредственно участвую в процессах гибели и отторжения плодного яйца.

ГРИПП- выше риск заболевания и смертности при беременности. Осложнения: выкидыши, преждевременные роды, аномалии развития плаценты. При эпидемиях рекомендуется вакцинация беременных женщин, особенно с ЭГП. Лечение: можно использовать виферон, вобэнзим, иммуноглобулины.

КРАСНУХА- риск заражения не увеличен. При заражении в 1 триместре высок риск выкидышей, врожденных аномалий развития, поэтому беременность следует прервать. Вакцинация при беременности противопоказана.

КОРЬ- риск заболевания не увеличен. Увеличивается риск прерывания беременности. Для профилактики тяжелого течения заболевания при контакте в первые 6 часов используют иммуноглобулин (0,25 мг/кг веса).

ПОЛИОМИЭЛИТ- увеличивается риск заболевания и тяжести. Осложнения: заражение плода внутриутробно, с развитием параличей. Возможна вакцинация беременных при эпидемии.

ПАРОТИТ- риск заболевания не выше чем вне беременности. Не подтверждено риска аномалий развития плода. Вакцинация при беременности невозможна.

ГЕПАТИТ А – если течение не тяжелое, то осложнений практически не бывает. Специфических методов лечения нет. Для профилактики тяжелого течения можно использовать иммуноглобулин – 0,25 мг/кг веса. Возможна вакцинация при беременности для эндемических зон.

ГЕПАТИТ В – заражение плода происходит во время родов, когда кровь попадает на ребенка. При рождении ребенка у матери–носительницы вируса необходимо вымыть ребенка, удалив все загрязнения, ввести ребенку иммуноглобулин (0,5 мл в/м) и провести вакцинацию в первый день жизни и через месяц.

ПАРВАВИРУС - переходит через плаценту, вызывая у плода неиммунный отечный синдром. Специфической терапии нет. Для профилактики тяжелых осложнений рекомендуется иммуноглобулин, октагам по 5,0 г внутривенно 2-3 раза.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ - врожденная форма у новорожденного может вызвать глухоту, задержку умственного развития и другие неврологические нарушения.

ВИРУС ПРОСТОГО ГЕРПЕСА - первичное инфицирование в 1 триместре приводит к выкидышам, в более поздние сроки – к преждевременным родам. При поражении ребенка ВПГ возможен врожденный синдром: микроцефалия, внутричерепные кальцификаты, хориоретинит.

КОКСАКИ-ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ - доказана возможность трансплацентарной передачи вируса. При острой инфекции у матери рождаются дети с поражением ЦНС, сердца, печени и поджелудочной железы. В ранние сроки могут вызвать выкидыши, гибель эмбриона, недоношенность.

БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКОЕ И ВИРУСОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Обследование пациенток с привычным невынашиванием очень важно.

Для микробиологического исследования содержимое влагалища и ц/канала берут стерильным ватным тампоном, который затем помещают в стерильную пробирку. Направляют в ближайшие 2-3 часа. Одновременно определяется чувствительность к антибиотикам.

Для бактериологического и морфологического исследования эндометрия его берут специальной кюреткой или катетером с вакуум-аспирацией на 5-6 день менструального цикла с предосторожностями, чтобы не смешивать образцы, полученные из полости матки и ц/каналат в стерясодержимое влагалища и ц/канала берут стерильным тампономокальном уровне, которые непосредствен, только после определения, что в ц/канале нет патогенной флоры.

Для бактериоскопии берут мазки из канала шейки матки, заднего свода влагалища и уретры на 2 стекла. Первый мазок окрашивают по Грамму для исключения вагиноза, гонококковой инфекции, второй – по Романовскому-Гимзе для выявления трихомонад. Данные бактериоскопии помогают определить качественный состав микробной флоры, количества лейкоцитов, состав эпителиальных клеток, что может характеризовать выраженность воспалительного процесса.

При подозрении на инфекцию мочевыделительной системы показано бактериологическое исследование мочи. После туалета наружных половых органов в стерильную пробирку собирают среднюю порцию мочи (1-2 мл), (без катетера). Истинная бактериурия при 10⁵ и более КОЕ/мл, проба по Нечипоренко (не менее 10 мл мочи) – воспаление более 2500 лейкоцитов и более 1000 эритроцитов.

Диагностика вирусной инфекции включает:

1. степень вирусурии – определение вирусов в клетках осадка мочи, реакцией непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) в модификации Лозовской Л.С. (1992). Оценка по балльной системе от 0 до 4+.

2. метод ДНК-зонда, ДОТ-гибридизации - определение вирусов в слизи цервикального канала. Этот метод точен для патогенов.

3. полимеразная цепная реакция (ПЦР-диагностика)- высокочувствительный метод определения антигенов при острых и хронических формах инфекции. Используют соскоб эпителиальных клеток цервикального канала. Определяют наличие в клетках: вируса простого герпеса, цитомегаловируса, хламидий, микоплазмы, уреаплазмы.

4. определение антител к вирусам, особенно наличие IgG. Наличие антител класса IgM менее информативно. Они быстро исчезают, или напротив долго персистируют. При подозрении на реактивацию исследуют и IgM антитела.

ТАКТИКА ПОДГОТОВКИ К БЕРЕМЕННОСТИ

При подозрении на инфекционный генез невынашивания обследование включает:

• бактериологическое исследование из цервикального канала

• микроскопия мазков по Грамму

• вирусурия – определение в клетках осадка мочи антигенов вирусов методом непрямой иммунофлюоресценции

• определение в слизи цервикального канала методом ПЦР – вируса простого герпеса, ЦМВ, хламидий, микоплазмы, уреаплазмы

• определение в крови антител к вирусу простого герпеса (IgG) и ЦМВ (IgG)

• оценка иммунного статуса: определение субпопуляций Т-клеточного иммунитета; уровень иммуноглобулинов IgG, IgМ, IgА

• оценка интерферонового статуса: показатели ИФН в сыворотке, интерфероновая реакция лимфоцитов (спонтанная, вирус-индуцированная (ИФНα), митоген-индуцированная (ИФНγ) и чувствительность лимфоцитов к индукторам ИФН

• гистохимия иммунокомпетентных клеток для подбора комплекса метаболической терапии

• контроль системы гемостаза

Обследование пациенток с подозрением на инфекционный генез невынашивания беременности

• Бактериологическое исследование из цервикального канала

• Микроскопия мазков по Грамму

• Вирусурия – определение в клетках осадка мочи антигенов вирусов методом непрямой иммунофлюоресценции

• Определение в слизи цервикального канала методом ПЦР – вируса простого герпеса, ЦМВ, хламидий, микоплазмы, уреаплазмы

• Определение в крови антител к вирусу простого герпеса (IgG) и ЦМВ (IgG)

• Оценка иммунного статуса: определение субпопуляций Т-клеточного иммунитета; уровень иммуноглобулинов IgG, IgМ, IgА

• Оценка интерферонового статуса: показатели ИФН в сыворотке, интерфероновая реакция лимфоцитов (спонтанная, вирус-индуцированная (ИФНα), митоген-индуцированная (ИФНγ) и чувствительность лимфоцитов к индукторам ИФН

• Гистохимия иммунокомпетентных клеток для подбора комплекса метаболической терапии

• Контроль системы гемостаза

Алгоритм терапии вне беременности

1 ЭТАП – индивидуально подобранная антибактериальная терапия

с 1 по 7-9 день цикла

Хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз: сочетание доксициклина по 100 мг 2 раза в день, трихопол по 250 мг 3 раза в день, нистатин 500 мг 4 раза в день

Хламидиоз: рулид 150 мг 3 раза в день 7 дней; сумамед по 500 мг 2 раза в день; эритромицин по 500 мг 4 раза в день в течение 9 дней.

Микоплазмоз и уреаплазмоз - Вильпрафен (джозамицин) по 500 мг 3 раза в день 9 дней.

Стрептококк группы В: ампициллин в дозе 1-2 г каждые 6 часов 3-7 дней.

Бактериальный вагиноз: вагинальный крем далацин 2%, аппликации во влагалище, на ночь курс 7 дней. После курса – ацилак в свечах вагинально 10 дней. Метронидазол 500 мг вагинальные таблетки 7 дней, гиналгин 1 таблетка на ночь 10 дней, бетадин вагинальные свечи 2 раза в день 14 дней, тержинан по 1 свече на ночь 10 дней и др.

Вагинальный кандидоз: клотримазол – свечи по 100 мг 1 раз в день 6 дней, дифлюкан 150 мг однократно при рецидивирующем кандидозе.

Иммуномодулирующая терапия: Т-активин по 2,0 мл в/м через день 5 инъекций, затем по 2,0 мл 1 раз в 5 дней еще 5 инъекций, имунофан – 1,0 мл в/м через 2 дня всего 10 инъекций.

Энзимотерапия: вобэнзим или флогензим (по 5 драже 3 раза в день за 40-45 минут до еды, запивая 1 стаканом воды).

2 ЭТАП – оценка интерферонового статуса и при выявлении сниженных параметров продукции ά- и γ- ИФН рекомендовать курс лечения индуктором интерферона с учетом чувствительности иммунокомпетентных клеток.

ЛОРИФАН- в/м 1 раз в день с интервалом в 3-4 дня, курс не более 2-х недель в 1 фазу цикла.

РИДОСТИН- в/м по 2 мл на 1, 3,6,8 и 10 дни цикла.

ЦИКЛОФЕРОН- в/м по 1 мл (0,25) на 1,2,4,6,8,11,14 дни цикла. Повторный курс через 6-12 месяцев. При хронических формах в поддерживающих дозах по 0,25 в/м 1 раз в 5 дней до 3-х месяцев.

ИМУНОФАН- в/м или п/к по 1,0 мл 0,005% раствора 1 раз в день через 2 дня, всего 10-15 инъекций. При беременности используется во 2 и 3 триместрах по 1,0 мл в/м ежедневно № 5-10, за исключением резус-конфликта.

ДЕРИНАТ- по 5,0 мл в/м медленно через 2 дня, всего 5 инъекций.

ВИФЕРОН- по 1 ректальной свече 2 раза в день в течение 10 дней.