Длительность лечения в зависимости от типа антикоагулянтного родентицида

Варфарин (первое поколение)	4-6 дней
Дифацинон (второе поколение)	3-4 недели
Хлорфацинон (второе поколение)	3-4 недели
Бромадиолон (второе поколение)	3-4 недели

Антикоагулянты прямого быстрого действия. В группу антикоагулянтов прямого быстрого действия входят гепарин, гепариноиды, гирудин и гирудиноиды. Наиболее широко применяется гепарин.

Гепарин: физиологический антикоагулянт немедленного и разностороннего действия, вырабатывается гепариноцитами печени, лаброцитами легких и других органов. В плазме крови активирует антитромбин III, ускоряя его противосвертывающее действие. Нарушает переход протромбина в тромбин и угнетает активность тромбина, в некоторой степени уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Применяют для профилактики и терапии тромбоэмболических заболеваний и их осложнений, для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях. Вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно в дозах 2-3 ЕД на 1 мл крови, или 100-120 ЕД на 1 кг массы животного, 1-2 раза в сутки. При лечении тромбозов с 3-4-го дня добавляют непрямые антикоагулянты, а дозу гепарина уменьшают, постепенно прекращая его введение. Геморрагические осложнения при лечении гепарином наблюдаются, как правило, при бесконтрольном применении высоких доз препарата. Однако они могут наблюдаться и при умелом использовании гепарина при повышенной чувствительности к антикоагулянту, а также при поражениях печени и почек. Малые дозы гепарина могут привести к повышенной кровоточивости при нарушении свертываемости крови, а также в случаях применения его на фоне лечения препаратами, снижающими свертываемость крови (например, салицилатами).

При передозировке гепарина кровь теряет способность к свертыванию, что клинически проявляется повышенной кровоточивостью и образованием обширных гематом. Характерны образование гематом на месте инъекций и кровоточивость из каждого прокола. Отмечаются также кровотечения из слизистых оболочек (маточные кровотечения и др.). Желудочно-кишечные кровотечения обычно наблюдаются при существовании локальных причин (язва пищеварительного канала, сопровождающаяся скрытым кровотечением еще до назначения гепарина).

Кровоточивость при передозировке гепарина в послеоперационный период проявляется очень наглядно. В таких случаях кровоточат рана и места инъекции и швов. Под влиянием гепарина замедляется время свертывания цельной крови, увеличиваются время рекальцификации плазмы, активированное парциальное тромбопластиновое время, гепариновое и тромбиновое время. Протромбиновое время плазмы существенно не изменяется, однако при выраженной гепаринемии оно может увеличиваться. Содержание фибриногена находится в пределах нормы.

В случаях выраженной гепаринемии кровь полностью теряет способность к свертыванию. Характерны изменения тромбоэластограммы; увеличивается время ретракции, образования сгустка и уменьшается максимальная амплитуда. Введение больших доз гепарина приводит к полной потере способности крови к свертыванию и на тромбоэластограмме фиксируется прямая линия.

Лечение. Незначительные проявления кровоточивости в период гепаринотерапии не требуют активного лечения и обычно проходят через несколько часов после прекращения введения препарата. В случаях выраженного кровотечения вводят протамина сульфат, являющийся антагонистом гепарина. Действие протамина сульфата осуществляется немедленно после введения. Вводят раствор протамина сульфата внутривенно струйно или капельно под контролем свертываемости крови. Струйно вводят медленно со скоростью 1 мл 1% раствора за 2 мин.

Для нейтрализации каждых 85 ЕД гепарина, введенного в течение последних 4 ч, требуется 0,25-0,5 мг протамина сульфата. Завышение дозы протамина сульфата нежелательно, поскольку протамина сульфат оказывает гипокоагуляционное действие.

Антагонистом гепарина является также полибрен. 0,75 мг полибрена снимает антикоагулянтный эффект 1 мг гепарина. Полибрен выпускают в ампулах по 10 мл 1% раствора.

Протамина сульфат — препарат из группы низкомолекулярных основных полипептидов. Обладает свойством нейтрализовать гепарин. Протамина сульфат легко передозировать. В таких случаях гипокоагуляция, обусловленная гипергепаринемией, может перейти в гипокоагуляцию, вызванную протамина сульфатом. Передозировка протамина сульфата представляет особую опасность в послеоперационный или послеродовой период. Клинически эта патология проявляется кровоточивостью из тканей раны, из родовых путей. Следует помнить, что протамина сульфат вызывает агрегацию тромбоцитов и при введении животному, которому до этого вводили гепарин, может вызвать существенную тромбоцитопению, что усугубляет кровоточивость, обусловленную гипокоагуляцией.

При лабораторном обследовании обнаруживается нарушение свертываемости крови и других коагуляционных тестов, а также тромбоцитопения.

Лечебные мероприятия при передозировке протамина сульфата фактически не разработаны. Профилактика этого грозного осложнения заключается в скрупулезном дозировании протамина сульфата при необходимости его введения.

Осложнения тромболитической терапии.

Повышение фибринолиза может быть достигнуто введением активного фермента плазмина (последний обязательно вводят совместно с гепарином), активаторов профибринолизина — стрептокиназы или урокиназы и других препаратов, а также ряда препаратов — так называемых тромболитических средств третьего и четвертого поколения, или препаратов дефибринирующего действия. Эти препараты, активируя плазминоген, способствуют переходу его в плазмин, обеспечивающий лизис фибрина; введение их комбинируют с гепарином.

При чрезмерной активации фибринолиза развивается фибринолиз, ведущий к гипоафибриногенемии. Вследствие протеолитического действия плазмина снижается содержание проакцелерина, антигемофильного глобулина А, фактора Стюарта—Прауэра. Кроме того, в процессе фибринолиза образуется большое количество продуктов деградации фибриногена и фибрина, оказывающих антикоагулянтное действие, тормозящих агрегацию тромбоцитов и полимеризацию фибринмономеров. В результате отсутствия защитного слоя фибрина, выстилающего сосудистую стенку, повышается проницаемость сосудов.

Таким образом, при неправильном использовании фибринолитических средств могут развиться серьезные нарушения гемостаза, проявляющиеся выраженной кровоточивостью, а вследствие использования плазминогена — наклонностью к тромбозам.

Симптомы. Характерным клиническим признаком геморрагических осложнений являются кровотечения из места введения препарата и мест инъекций, из послеоперационной раны, кровотечения из пищеварительного канала, почек. Подкожные гематомы появляются на местах пальпации. Субдуральные и мозговые кровоизлияния наблюдаются редко.

При исследовании коагулограммы обнаруживают выраженное увеличение времени свертывания крови, активированного парциального тромбопластинового времени, гепаринового времени. Наиболее характерно отчетливое увеличение тромбинового времени. Содержание фибриногена и плазминогена снижено, повышен уровень ПДФ.

Уменьшено время фибринолиза эуглобулиновой фракции. Характерны также изменения тромбоэластограммы, отмечающие быстрый лизис сгустка. При резкой активации фибринолиза и развившейся афибриногенемии кровь полностью теряет способность к свертыванию; на тромбоэластограмме в таких случаях фиксируется прямая линия.

Лечение. При возникновении кровотечений следует немедленно отменить тромболитическую терапию и провести комплексное лечение, направленное на ликвидацию осложнения, так как период полувыведения стрептокиназы и урокиназы составляет 15 мин, отмена их введения приводит к быстрому купированию фибринолиза. С целью восполнения недостающих прокоагулянтов вводят свежезамороженную или свежую нативную плазму. Введение этих препаратов является также профилактикой рикошетных тромбозов, поскольку они содержат плазминоген. При их отсутствии можно вводить фибриноген или концентрированную сухую плазму. Профилактика осложнений тромболитической терапии заключается в правильной тактике назначения тромболитических препаратов и надлежащем лабораторном контроле (определение тромбинового времени, содержания фибриногена, ПДФ).

Наличие в крови иммунных ингибиторов прокоагулянтов. При некоторых патологических состояниях в циркулирующей крови появляются иммунные ингибиторы отдельных прокоагулянтов. Эти ингибиторы чаще наблюдаются при аутоиммунных процессах, при коллагенозах, пузырчатке, хроническом нефрите, туберкулезе, парапротеинемических гемобластозах, опухолевых процессах, при воздействии ионизирующей радиации и др. Они могут образовываться после большого количества гемотрансфузий.

Клинические симптомы кровоточивости, обусловленной наличием иммунных ингибиторов прокоагулянтов, зависят от вида и активности ингибитора. Кровоточивость не всегда проявляется спонтанно, и кровотечения могут наблюдаться только при травмах и оперативных вмешательствах. В тяжелых случаях обширные подкожные кровоизлияния, внутримышечные гематомы, кровотечения из слизистых оболочек, кровоизлияния во внутренние органы, легочные кровотечения, гематурия возникают самопроизвольно или при незначительных травмах.

Лечение кровотечений, обусловленных наличием иммунного ингибитора, зависит от основного заболевания и вида ингибитора. При аутоиммунных процессах целесообразно назначение стероидных гормонов, иммунодепрессантов, при гемобластозах — специфической химиотерапии, т. е. при всех заболеваниях важное значение имеет лечение основного процесса, вызвавшего образование антител.

Кровоточивость, обусловленная наличием неспецифических иммунных ингибиторов. При ряде заболеваний в циркулирующей крови появляются фракции белков, обладающие антикоагулянтной активностью. Так, от иммунных ингибиторов различных прокоагулянтов у животных с аутоиммунными процессами следует отличать волчаночный антикоагулянт (ВА) — ингибитор, взаимодействующий с III фактором тромбоцитов и фосфолипидными компонентами тканевого тромбопластина. Выявленный при системной красной волчанке ВА также обнаружен при онкологических заболеваниях, парапротеинемических гемобластозах, лимфомах.

Клинически наличие ВА редко проявляется кровоточивостью. Геморрагический синдром при системной красной волчанкой обусловлен чаще всего тромбоцитопенией, тромбоцитопатией или ДВС-синдромом. При наличии ВА отмечается склонность к тромбозам.

Характерным лабораторным признаком для данной патологии является увеличение парциального тромбопластинового времени свертывания, увеличение протромбинового времени плазмы.

Лечение. Первостепенное значение имеет лечение основного заболевания, назначение стероидных гормонов. При необходимости - интенсивный плазмаферез.

Приобретенный изолированный дефицит отдельных прокоагулянтов. К редким приобретенным коагулопатиям относится изолированный дефицит X фактора, наблюдающийся при системном амилоидозе. Полагают, что он обусловлен поглощением X фактора амилоидом.

Клинически дефицит фактора X проявляется возникновением экхимозов, петехиальных высыпаний, гематом, обильных и продолжительных кровотечений из слизистых оболочек. Наблюдаются кровотечения из пищеварительного канала. Характерны продолжительные кровотечения при травмах, оперативных вмешательствах. Показатели коагулограммы при данной патологии такие же, как при наследственном дефиците X фактора: увеличены показатели всех общих коагуляционных тестов, нарушены показатели АКТ и тест генерации тромбопластина. Для данной патологии характерно резкое увеличение протромбинового времени плазмы.

Лечение неэффективно, так как введенный с трансфузией плазмы или препарата РРБВ фактор X сразу же поглощается амилоидом.

Приобретенный изолированный дефицит VII фактора встречается чрезвычайно редко. Эта патология может отмечаться при интоксикации парами трихлорэтилена, нефротическом синдроме. Клинически данная патология проявляется повышенной кровоточивостью из слизистых оболочек, при травмах, оперативных вмешательствах, а также появлением на коже экхимозов, возникновением гематом. Из лабораторных показателей при данной патологии характерно увеличение протромбинового времени плазмы, корригируемое добавлением сыворотки крови здорового животного.

Для остановки кровотечения применяется такая же коррекционная терапия, как при наследственном дефиците VII фактора. После устранения контакта с источником трихлорэтилена синтез VII фактора постепенно восстанавливается.

Кровоточивость при белковой патологии. Отдельную группу кровоточивости представляют кровотечения, обусловленные наличием патологических белков в плазме крови. Парапротеинемия наблюдается преимущественно при парапротеинемических гемобластозах (миеломная болезнь), значительно реже — при хроническом лимфолейкозе, при заболеваниях печени, раке (чаще всего гипернефроме), амилоидозе, коллагенозах.

Патогенез кровоточивости при белковой патологии носит сложный характер. В первую очередь следует отметить нарушение функции тромбоцитов. Патологический белок обволакивает тромбоциты, оседая на них в виде зернистой пленки, препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Нарушается освобождение факторов III и IV тромбоцитов. Наряду с нарушением функции тромбоцитов снижается содержание некоторых прокоагулянтов.

Определенное значение в генезе кровоточивости имеет также повышение проницаемости сосудистой стенки и нарушение микроциркуляции.

В клинической картине характерны геморрагии на коже (точечные кровоизлияния, экхимозы), десневые, носовые кровотечения. Из лабораторных показателей характерно увеличение времени кровотечения, тромбинового времени, снижение АДФ-агрегации и адгезии тромбоцитов, нарушение показателей всех общих коагуляционных тестов при нормальном содержании фибриногенеза, нарушение генерации тромбопластина, нарушение АКТ, снижение ретракции кровяного сгустка. Окончательный диагноз причины кровоточивости устанавливают на основании выявления патологического белка.

Лечение. При кровоточивости, обусловленной патологией белков, гемостатические средства малоэффективны. Гемостатический эффект достигается проведением плазмафереза— одновременно удаляют 500-100 мл плазмы. Процедуру повторяют через день до резкого уменьшения содержания патологического белка. Одновременно назначают специфическую терапию.

Специфическая терапия заболеваний и плазмаферез, снижая содержание патологического белка, обычно уменьшают кровоточивость и улучшают показатели динамической функции тромбоцитов. При дефиците прокоагулянтов проводят трансфузии препаратов крови.

Дефект синтеза и катаболизма прокоагулянтов. Причиной расстройства гемостаза при некоторых заболеваниях может быть синтез функционально неполноценных прокоагулянтов. Дефект синтеза прокоагулянтов встречается при заболеваниях паренхимы печени, некоторых злокачественных новообразованиях. Полагают, что структурно и функционально неполноценные прокоагулянты синтезируют пораженные гепатоциты. Чаще всего нарушается синтез фибриногена, то есть синтезируется аномальный фибриноген. Несмотря на то, что уровень фибриногена находится в пределах нормы, надежный фибриновый сгусток не образуется. Указанная патология проявляется клинически повышенной кровоточивостью при порезах, травмах, возникновением на коже экхимозов различной величины, кровоточивостью из слизистых оболочек.

Патологический фибриноген обусловливает увеличение протромбинового и тромбинового времени. Образующиеся сгустки фибрина, как правило, прозрачны и напоминают желе.

Лечение. Заключается оно в терапии основного заболевания. С гемостатической целью проводят заместительную терапию препаратами крови. В случае выраженной кровоточивости перед введением препаратов крови рекомендуется проведение плазмафереза.