г_перб_л_руб_нем_я_гемол_тична_Аряев

Неонатология

ГЛАВА 6. ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

МЕТАБОЛИЗМ БИЛИРУБИНА

Желтуха — визуальное проявление гипербилирубинемии (ГБ). У новорож денных желтуха клинически проявляется, когда уровень билирубина превышает 85 мкмоль/л. Желтуха развивается более чем у половины доношенных ново рожденных и у подавляющего большинства детей, рожденных до срока. Высо кая частота ГБ в неонатальном периоде объясняется особенностями структуры эритроцитов и метаболизма билирубина.

Существуют два типа билирубина крови — неконъюгированный и конъюги рованный. Неконъюгированный, или непрямой, билирубин (НБ) обычно вклю чает в себя около 90 % общего билирубина сыворотки крови новорожденного, а на долю конъюгированного приходится около 10 %. У новорожденного выра батывается в 2–3 раза больше билирубина (около 8–9 мг/кг в сутки), чем у взрослых. Из этого количества 75 % билирубина образуется из разрушающих ся эритроцитов, а 25 % продуцируется в результате неэффективного эритропоэза и распада других гемсодержащих белков. В крови непрямой билирубин связы вается с альбумином в соотношении 2 : 1, то есть каждая молекула альбумина может связать 2 молекулы HБ. В такой форме непрямой билирубин не прони кает через гематоэнцефалический барьер (за исключением тех случаев, когда последний значительно поврежден в результате тяжелой гипоксии, внутриче репного кровоизлияния, нейроинфекции и тому подобное). Свободный непря мой билирубин способен проникать в клетки ЦНС и может поражать ткани пе чени и надпочечников. Дальнейшее превращение НБ включает четыре после довательных этапа: 1) захват НБ гепатоцитами; 2) связь билирубина со специ фическими внутриклеточными белками; 3) конъюгация с помощью микросо мальных энзимов; 4) активный транспорт конъюгатов и изомеров билирубина в желчь.

Переход непрямого билирубина в клетки печени — активный транспортный процесс, в котором принимает участие АТФ аза мембран. В гепатоцитах он свя зывается с лигандином, Z протеином, другими белками и под воздействием ури динфосфатглюкуронилтрансферазы — с глюкуроновой кислотой. В дальнейшем происходит конъюгация билирубина с образованием прямого билирубина. Для метаболизма билирубина в печеночной клетке необходимы глюкоза, энзимы гликолиза, аденозиндифосфорная кислота (АДФ), НАД и НАДН2. Способству ют процессам глюкуронирования хлорозин, никотиновая и аскорбиновая кис лоты, витамины группы В, а также барбитураты. Многочисленные субстраты (более 100) конкурируют с билирубином за связь с глюкуроновой кислотой (аг люконы) и повышают его уровень в периферической крови (стероидные гор моны, викасол, анальгин, некоторые антибиотики и др.)

Конъюгированный билирубин может быть в виде моно и диглюкуронида. Это водорастворимое вещество, хорошо выделяется с желчью и мочой. Пи щеварительный канал ребенка при рождении содержит значительно большее

334

Раздел ІV. Патология неонатального периода

количество билирубина, чем плазма. У доношенного новорожденного имеет ся около 200 г мекония, в каждом грамме которого находится 1 мг билируби на (то есть всего около 200 мг), тогда как в 250 мл плазмы содержится при мерно 10–15 мг билирубина. В связи с повышением активности β глюкуро нидазы в кишечнике и отсутствием соответствующей бактериальной флоры кал новорожденных содержит небольшое количество уробилина и значитель ное — НБ.

Последний вновь образуется из диглюкуронидов билирубина вследствие гид ролиза кишечной β глюкуронидазой и реабсорбируется (энтерогепатическая циркуляция билирубина). Повышенная энтерогепатическая циркуляция били рубина объясняет длительную неконъюгированную гипербилирубинемию при обструкции пищеварительного тракта. Этот феномен является особенностью билирубинового обмена у новорожденных и подтверждает целесообразность раннего вскармливания как здоровых новорожденных, так и детей с патологи ческой желтухой, а также служит патогенетической основой для назначения энтеросорбентов билирубина. Схема метаболизма билирубина приведена на рис. 45.

Развитие желтухи может быть обусловлено чрезмерным образованием би лирубина в результате патологического гемолиза или повышенной энтерогепа тической циркуляции; вследствие сниженного клиренса билирубина печенью (печеночные желтухи), обструкции желчных путей (обструктивные или меха нические желтухи). Различают также желтухи смешанного генеза (транзитор ная желтуха новорожденных, неонатальная желтуха недоношенных, сепсис, TORCH инфекция).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА

Вследствие особенностей метаболизма билирубина у новорожденных доволь но часто наблюдается физиологическая (транзиторная) желтуха: приблизитель но у 65 % доношенных и 80 % недоношенных детей. Уровень билирубина выше у детей, которые находятся на грудном вскармливании. Раннее вскармливание способствует снижению билирубина, усилению моторики кишечника, преобра зованию конъюгированного билирубина в биливердин, который не всасывает ся из просвета пищеварительного канала.

Считается, что повышение непрямого билирубина до 205 мкмоль/л может быть проявлением физиологической желтухи. Тем не менее, провести четкие границы между физиологической и патологическими желтухами (то есть теми, которые являются симптомами патологии новорожденных), не всегда легко. Кроме того, в некоторых случаях желтуха, которая по течению похожа на фи зиологическую, может привести к осложнениям вследствие наличия факторов риска нейротоксичности непрямого билирубина. В практической деятельнос ти диагноз физиологической желтухи устанавливается путем исключения па тологического характера желтухи.

Наиболее характерные отличия желтух новорожденных, в том числе недо ношенных, приведены в табл. 34.

335

Неонатология

Билирубин прямой

β:Глюкурони: даза

Билирубин

Стеркобилин

Рис. 45. Метаболизм билирубина у новорожденных (G. B. Avery, 1981)

Если имеются признаки физиологической желтухи, то ребенок не нуждает ся в последующем лечении, за ним проводится обычное наблюдение.

После определения патологического характера желтухи нужно провести сле дующий комплекс обследований:

1.Определить АВ0 и Rh фактор матери и ребенка.

2.Установить уровень билирубина и его фракций.

3.Измерить почасовой прирост билирубина при наличии признаков изоим мунизации (гемолитическая болезнь новорожденных).

4.Определить показатели гемограммы: гемоглобин, эритроциты, ретикуло циты, тромбоциты, а также гематокритное число.

5.Провести прямую пробу Кумбса у ребенка и непрямую пробу Кумбса у матери.

336

Раздел ІV. Патология неонатального периода

Таблица 34

Основные отличия физиологической желтухи, желтух недоношенных и патологических желтух новорожденных

337

Неонатология

6.В случае необходимости обследовать ребенка на сепсис, ТОRСН инфек ции, гипотиреоз, муковисцидоз, билиарную обструкцию и т. п.

7.При необходимости провести анализ периферического мазка (для выяв ления морфологических изменений эритроцитов, характерных для врожденных гемолитических анемий).

ЖЕЛТУХИ С НЕПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ ВСЛЕДСТВИЕ ГИПЕРПРОДУКЦИИ БИЛИРУБИНА

При наличии патологического уровня непрямого билирубина прежде всего надо подтвердить или исключить изоиммунную анемию, то есть ГБН, как наи более опасную и довольно частую причину неонатальной желтухи. Для этой патологии характерны, кроме неконъюгированной гипербилирубинемии, ане мия с ретикулоцитозом и нормобластозом, спленогепатомегалия, положитель ная прямая и непрямая пробы Кумбса (рис. 46).

Более детальные данные о ГБН приведены в подразделе «Гемолитическая болезнь плода и новорожденного».

Наследственные гемолитические анемии (микросфероцитоз Минковского — Шоффара, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, детский пикноцитоз, гемоглобинопа тии, эритроцитарные энзимопатии). Эту группу анемий верифицируют после исключения иммунологического конфликта при наличии данных патологичес кого гемолиза (анемия с ретикулоцитозом, снижение гематокрита, умеренная спленомегалия, непрямой билирубин). Изучается родословная ребенка, семей ный анамнез, проводятся гематологические исследования (осмотическая рези стентность эритроцитов, кривая Прайса Джонса, толщина, индекс сферичнос ти, средний объем эритроцитов и средняя концентрация гемоглобина в эритро цитах). Для диагностики мембранопатий (микросфероцитоз, эллиптоцитоз, сто матоцитоз, пикноцитоз) достаточно провести анализ морфологии эритроцитов в мазках крови и эритроцитометрические исследования (см. рис. 46).

Для врожденного микросфероцитоза, в отличие от транзиторного микросфе роцитоза при АВ0 конфликте, характерно постоянное снижение осмотической резистентности эритроцитов. Если при исследовании мазка крови ребенка на ходят характерные для гемоглобинопатии формы эритроцитов (мишеневидные, серповидные), необходимо провести электрофорез гемоглобина для выявления гемоглобинопатий. Надо помнить, что действие провоцирующих факторов (тя желая гипоксия, ацидоз, некоторые медикаменты) могут привести к манифес тации энзимодефицитных анемий в неонатальном периоде (дефицит глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, гексокиназы, глутаматредуктазы и т. п.). Диагноз уточняют при спектрофотометрических или цитохимических оп ределениях активности ферментов эритроцитов.

Тактику лечения врожденных гемолитических анемий обсуждают с гемато логом.

Кровоизлияния (кефалогематомы, под апоневроз, в мозг, внутренние органы), а также многочисленные петехии и экхимозы. Обычно желтуха появляется на 3 и–4 е сутки жизни и быстро прогрессирует. Уровень неконьюгированного билирубина может превышать 276–300 мкмоль/л. Причина желтухи — повы

338

Раздел ІV. Патология неонатального периода

Клиническая желтуха

Измерениебилирубина Билирубин более 205 мкмоль/л Билирубин менее 205 мкмоль/л

Рис. 46. Алгоритм дифференциальной диагностики неонатальных гипербилирубинемий

339

Неонатология

шенная продукция НБ из гемоглобина вследствие кровотечения. Пренатальный анамнез обычно указывает на асфиксию, травматический характер родов или недоношенность. Верификации диагноза помогают клиническое обследование и визуализирующие методы. При значительном кровотечении у новорожден ных обнаруживается постгеморрагическая анемия.

Полицитемию новорожденных диагностируют после определения у ребенка гематокрита и гемоглобина (см. рис. 46). Полицитемия новорожденных может развиться вследствие позднего пережатия пуповины (материнско фетальная трансфузия) или трансфузии от одного близнеца к другому (фето фетальная трансфузия). В целом полицитемия более характерна для детей с задержкой внутриутробного развития и недоношенных. Гематокрит превышает 0,65–0,70, а гемоглобин составляет более 220–230 г/л (целесообразно определять эти по казатели в венозной крови). Гипербилирубинемия развивается в результате чрезмерного гемолиза и перегрузки печени, уровень НБ может достичь крити ческих величин, которые требуют заменной гемотрансфузии. Клиника полици темии новорожденных характеризуется гемодинамическими расстройствами (отеки, сердечно сосудистая недостаточность), одышкой, цианозом, неврологи ческими симптомами. Могут развиться тромбоэмболические осложнения, су дороги. При выраженных признаках полицитемии рекомендуется частичная заменная гемотрансфузия (см. раздел «Заменное переливание крови»).

Желтухи при пилоростенозе, мекониальном илеусе, непроходимости пищеварительного канала (аномалии кишок, парез) обусловлены сниженным выделе нием билирубина из пищеварительного тракта и повышенной энтерогепатичес кой циркуляцией билирубина вследствие большей активности β глюкуронидазы в кишечнике новорожденных детей. В генезе этих гипербилирубинемий боль шое значение имеют низкая калорийная нагрузка и связанные с этим гипогли кемия и ацидоз.

ПЕЧЕНОЧНЫЕ ЖЕЛТУХИ С НЕПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ (КОНЪЮГАЦИОННЫЕ)

Желтухи из за дефекта клиренса билирубина (печеночные) развиваются в результате нарушения функции гепатоцитов (захват НБ, конъюгация и экс креция билирубинових пигментов в составе желчи). Процесс конъюгации НБ катализируется ферментами глюкуронилтрансферазной системы печени. Жел тухи, которые развиваются вследствие нарушения конъюгации билирубина, называются конъюгационными.

Наиболее типичные признаки этих желтух заключаются в отсутствии ане мии, ретикулоцитоза, спленомегалии на фоне непрямой гипербилирубинемии.

Врожденные конъюгационные желтухи (синдромы Жильберта, Криглера — Наджара I и II типа) обусловлены снижением активности глюкуронилтранс феразы печени и нарушением захвата непрямого билирубина гепатоцитами (синдром Жильберта), полным отсутствием этого фермента (синдром Кригле ра — Наджара I типа) или очень низкой его активностью (синдром Криглера — Наджара II типа). Характерна очень высокая непрямая гипербилирубинемия, которая обычно превышает 400–500 мкмоль/л и осложняется билирубиновой энцефалопатией (синдром Криглера — Наджара I типа), или умеренная непря

340

Раздел ІV. Патология неонатального периода

мая гипербилирубинемия с повышением непрямого билирубина до 257– 350 мкмоль/л, которая сохраняется на протяжении всего неонатального пери ода и дольше (синдром Жильберта, синдром Криглера — Наджара II типа). В зависимости от уровня непрямого билирубина проводятся заменное перелива ние крови, фототерапия, лечение фенобарбиталом, ентеросорбентами. Прогноз при синдроме Жильберта обычно благоприятный, при синдроме Криглера – Наджара — зависит от степени гипербилирубинемии, но более сомнительный. Разрабатываются новые подходы к лечению тяжелых врожденных конъюгаци онных желтух — пересадка печени, а в перспективе — пересадка дефектного гена.

Врожденный гипотиреоз может быть причиной длительной неонатальной гипербилирубинемии (до 1 мес и больше) вследствие снижения конъюгации непрямого билирубина в печени. Диагноз уточняется на основании анамнеза (может быть патология щитовидной железы у матери), характерной клиники у ребенка (запоры, гипотония мышц, вялость) и исследования концентрации ти реоидных гормонов в крови.

Желтуха от грудного (материнского) молока. Механизм этой желтухи не яс ный. Поскольку у 50 % новорожденных с патологической непрямой гиперби лирубинемией в первые 2 нед жизни не удается уточнить ее причину, нельзя исключить связи желтухи с какими то компонентами женского молока (обсуж дается роль прегнандиола, активности липазы, уровня неэстерифицированных жирных кислот, холиевой и дезоксихолиевой кислот, β глюкуронидазы груд ного молока). Возможно, в генезе желтух от грудного молока играет роль не только нарушение конъюгации и экскреции билирубина. По мнению некото рых авторов, в грудном молоке есть неизвестные факторы (или фактор), кото рые влияют на метаболизм билирубина. Желтуха от грудного молока обычно характеризуется поздним проявлением. На 4–5 й день жизни НБ продолжает расти, и после 10 х суток жизни может достигать уровня 340–450 мкмоль/л и даже больше. Если грудное вскармливание не прекращается, то гипербилиру бинемия некоторое время остается стабильной, а затем очень медленно снижа ется на протяжении 4–12 нед жизни. Если же кормление грудью временно пре кращают, то желтуха быстро снижается на протяжении 48 72 ч. Следовательно, диагностическим тестом для этой желтухи может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и больше за сутки при переводе ребенка на вскармливание смеся ми на 2–3 дня. Если потом опять начать кормить грудью, то концентрация би лирубина может повыситься на 35–70 мкмоль/л, но предыдущего высокого уровня не достигает. Абсолютное большинство детей чувствует себя хорошо, у них нет признаков интоксикации, гемолиза или нарушения функции печени, прибавка массы тела нормальная. Однако в литературе сообщалось о случаях билирубиновой энцефалопатии у доношенных детей без факторов риска, кото рые вскармливались грудным молоком. Лечение желтухи от грудного молока осуществляется по общим принципам терапии непрямых билирубинемий.

Желтуха новорожденных от матерей с сахарным диабетом характеризуется постепенным, но интенсивным нарастанием и таким же медленным регрессом. Генез непрямой билирубинемии объясняется незрелостью конъюгационной системы печени на фоне общей незрелости, характерной для этих детей. Вто рой причиной считается нарушение метаболизма углеводов с развитием гипо гликемии и усиленная секреция глюкагона с активацией гемоксигеназы со сле

341

Неонатология

дующим ускоренным превращением гема в билирубин. Диагноз уточняется с помощью анамнеза, характерного внешнего вида детей с диабетической фето патией и исследования углеводного обмена матери и ребенка.

Синдром Люцея — Дрисколла — неполный транзиторный дефект глюкуро нилтрансферазной системы. Клинически похож на синдром Жильберта (уме ренная неконъюгированная билирубинемия в пределах 85–170 мкмоль/л, от сутствие поражения печени и нервной системы), но длительность желтухи, в отличие от синдрома Жильберта, менее 45 дней.

Желтуха медикаментозная обусловлена назначением препаратов, которые метаболизируются в печени вследствие глюкуронирования (оксациллин, ген тамицин, левомицетин, новобиоцин, викасол, сибазон, дигоксин, фуросемид, глюкокортикоиды и др.). Отмена этих препаратов приводит к быстрому умень шению желтухи.

ПЕЧЕНОЧНЫЕ ЖЕЛТУХИ С ПРЯМОЙ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЕЙ

Желтухи развиваются вследствие поражения печеночных клеток с наруше нием билирубинэкскреторной функции печени и/или цитолизом. Уровень пря мого билирубина превышает 35 мкмоль/л, или больше 20 % от общего. К при знакам тяжелых заболеваний с данным видом желтухи относятся: сниженная толерантность к питанию, снижение массы тела, гепатоспленомегалия, рвота, вялость, температурная нестабильность, судороги и/или синдром угнетения, расстройства дыхания.

Гепатиты новорожденных, как правило, характеризуются прямой билиру бинемией без признаков холестаза. В тех случаях, когда гепатит сопровождает ся внутрипеченочной атрезией/гипоплазией желчных путей, присоединяется такой симптом, как ахоличный стул и другие признаки холестаза. Гепатиты но ворожденных в большинстве случаев имеют инфекционный генез (вирусы, бак терии, простейшие, грибы). Характеризуются серовато желтым цветом кожи, гепатомегалией, часто умеренным увеличением селезенки, вздутием живота, нарушением пищеварения, симптомами интоксикации, геморрагическим син дромом. Диагноз верифицируется на основании анамнеза, результатов бакте риологического и вирусологического исследования, а также с помощью мето дов идентификации специфического антигена или специфической ДНК возбу дителя (полимеразно цепная реакция) и иммунологических исследований ма тери и ребенка (маркеры вирусного гепатита, специфические иммуноглобули ны класса М, повышение специфических иммуноглобулинов класса G по ме тоду парных сывороток через 3–4 нед). В динамике проводится оценка пора жения печени и ее функции с помощью исследования активности аминотранс фераз, глутаматдегидрогеназы, сорбитдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, кон центрации альбумина и альфа фетопротеина в сыворотке, протромбинового времени, частичного тромбопластинового времени и тромбоцитов. Желтуха на растает медленно. Усиливается на 2 й неделе жизни и может сохраняться не сколько месяцев. При развитии печеночной недостаточности появляются при знаки портальной гипертензии и геморрагический синдром. Приблизительно у

342

Раздел ІV. Патология неонатального периода

30 % детей, не умерших в неонатальном периоде, в дальнейшем развивается цир роз печени.

Желтуха при TORCH-инфекции и сепсисе новорожденных — довольно час тая причина гипербилирубинемии с повышением прямой и непрямой фрак ции билирубина. Кроме желтухи и гепатоспленомегалии, характерно пораже ние многих органов и систем с развитием полиорганной дисфункции. К пато гномоничным признакам внутриматочной инфекции небактериального гене за относятся микроцефалия, гидроцефалия, кальцификаты мозга, менингоэн цефалит, хориоретинит, тромбоцитопения, недоношенность, гипотрофия пло да. В акушерском анамнезе определяются факторы риска: инфекционные за болевания матери во время беременности, выкидыши, мертворождения. Наи большим фактором риска инфицирования плода считается сероконверсия (по явление специфических антител впервые во время данной беременности). Сеп сис новорожденных наиболее часто развивается при наличии таких факторов риска: бактериальная урогенитальная патология матери, продолжительный безводный период, хориоамнионит, лихорадка перед родами и в родах, недо ношенность. Госпитальный сепсис намного чаще диагностируется у недоно шенных детей и пациентов отделений интенсивной терапии. Наиболее значи мыми факторами риска считаются: интубация, искусственная вентиляция лег ких, продолжительная катетеризация центральных и периферических сосу дов, парентеральное питание, врожденный иммунодефицит. Диагноз TORCH инфекции и сепсиса уточняется с помощью вирусологических, бактериоло гических и иммунологических исследований. Информативными методами диагностики являются идентификация специфического антигена и ДНК воз будителя.

Желтуха при галактоземии и фруктоземии имеет общие черты, но степень поражения разных органов неодинакова. Галактоземия характеризуется ранним появлением желтухи, пролонгированной до 4–8 нед. Наряду с этим, значитель но увеличивается печень, менее — селезенка, прогрессирует гипотрофия, отме чаются изменения со стороны нервной системы (летаргия, судороги, формиру ется умственная отсталость), на хрусталике глаза развивается катаракта. На блюдаются рвота, диарея, симптомы дегидратации. Прогноз часто неблагопри ятный вследствие развития печеночной недостаточности и бактериального сеп сиса. Характерны такие параклинические изменения, как гипербилирубинемия с повышением прямого и непрямого билирубина, гипопротеинемия, гипопро тромбинемия. Диагноз уточняется с помощью семейного анамнеза (неперено симость молока у других членов семьи), определения уровня истинной глюко зы в крови глюкозооксидазным методом (характерно снижение глюкозы), по вышенного содержания галактозы в крови и моче, аминоацидурии. Подтверж дается диагноз сниженной активностью галактозо 1 фосфатуридилтрансфера зы или галактокиназы. В сомнительных случаях проводят нагрузку с галакто зой. Базисная терапия галактоземии — элиминационная диета (вскармливание детей безмолочными смесями).

Фруктоземия протекает легче и прогноз при этой патологии более благопри ятный. Диагноз основывается на определении в моче фруктозы реакцией Се ливанова или хроматографическим методом. В крови определяют уровень фрук тозы и глюкозы.

343