Рецепторный комплекс il-33

Для дальнейшего рассмотрения физиологической роли IL-33 необходимо кратко осветить вопросы его взаимодействия с рецепторным комплексом. Экспериментально доказано , что функциональный рецепторный комплекс IL-33R для IL-33 содержит как α-цепь, представленную одиночным рецептором IL-1 семейства ST2, так и IL1-RAcP — белок, необходимый для рецептора IL-1 и являющийся общей β-цепью для рецепторов семейства IL-1 — IL-1RI, IL-1RII, IL-1Rrp2 и IL-33Rα (ST2).

Обе молекулы рецепторного комплекса для IL-33 имеют Toll/IL-1R (TIR)-домен [30], необходимый для передачи сигнала внутрь клетки . В рецепторе ST2, помимо TIR-домена, есть один внеклеточный иммуноглобулиновый (Ig) домен и протяженная цитоплазматическая часть . Выявлены две формы ST2: растворимая ST2 (sST2) массой 55 кДа, ранее обозначавшаяся Т1, и трансмембранная ST2 (68 кДа), образующиеся при альтернативном сплайсинге пре-мРНК. Растворимая форма sST2, экспрессирующаяся фибробластами и тучными клетками [17], сохраняет три внеклеточных Ig-домена, но утрачивает трансмембранную часть и TIR-домен. sST2 может взаимодействовать с растворимой формой IL-1RAcP в присутствии IL-33 . Уровень сигнальной трансдукции IL-33/ST2 корректируется растворимой формой α-цепи рецепторного комплекса для IL-33 и молекулой SIGIRR (single immunoglobulin interleukin-1 receptor-related protein) , обладающими супрессирующим влиянием на передачу сигнала. Участие SIGIRR в качестве негативного регулятора передачи сигнала по IL-33/ST2-пути доказано invirto иinvivo.

Установлено, что IL-33, являясь инициатором запуска каскада экспрессии ряда цитокинов, сам находится под регулирующим влиянием IL-1β, TNFα и IFNγ . Вероятно, дизрегуляция в виде нарушения оптимального соотношения составных элементов в обсуждаемой цитокиновой сети с участием IL-33, а также в сочетании с нарушенным балансом молекул SIGIRR и растворимой формой α-цепи рецептора ST2 для IL-33 может служить ведущим механизмом развития патологических процессов, в которых принимает участие IL-33. Эндогенез, проявляющийся на генетическом уровне полиморфизмом гена IL-33, обусловливает предрасположенность к формированию некоторых заболеваний. Например, обнаружены ассоциации определенных вариантов полиморфизма в гене IL-33 с развитием поллиноза [44]; имеются данные о связи между полиморфными вариантами гена IL-33 и развитием у пациентов с болезнью Альцгеймера церебральной амилоидной ангиопатии .

Роль il-33 в развитии иммунного ответа

В настоящее время внимание исследователей сфокусировано на детальном выяснении роли IL-33 в развитии иммунного ответа. Указанный цитокин принимает участие на всех этапах становления иммунного ответа, начиная с неспецифических механизмов резистентности к инфекциям. Так, IL-33 опосредованно участвует в развитии воспаления через усиленную экспрессию в макрофагах мыши Toll-подобного рецептора 4 (TLR-4) и CD14, ассоциация которых в мембране является районом узнавания липополисахаридов микроорганизмов . В ответ на повреждение ткани клетки, обеспечивающие механизмы неспецифической резистентности к инфекциям, продуцируют особые медиаторы, названные аларминами — сигналами опасности, которые принимают участие в активации антигенпредставляющих клеток и усиливают развитие антигенспецифического иммунного ответа [35]. Некоторые авторы склоняются к тому, что IL-33 также является алармином [19].

IL-33 способствует развитию дендритных клеток . Интересно, что стимулированные IL-33 дендритные клетки не только имели увеличенный уровень экспрессии главного комплекса гистосовместимости II типа (МНС-II) и корецепторной молекулы CD86 (В7.2), необходимых для взаимодействия с Т-лимфоцитами, но и обладали более выраженной способностью активировать CD4⁺ T-лимфоциты, что проявлялось значительной продукцией последними IL-5 и IL-13 . Таким образом, экспериментально было показано эффективное взаимодействие IL-33 и дендритных клеток c инициацией иммунного ответа в направлении Тh2.

Форма рецептора ST2, исходно обнаруженная у мышей на поверхности именно Тh2-, а не Тh1-клеток [28], экспрессируется также на фибробластах, макрофагах, тучных клетках. Недавно было показано, что IL-33 является хемоаттрактантом непосредственно для Т-хелперов 2 типа . Продуцируемые Тh2 цитокины (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) увеличивают продукцию IgE , количество эозинофилов, базофилов и тучных клеток, которые влияют на гладкомышечные и слизистые клетки дыхательных путей. Все это приводит к гиперактивности дыхательных путей — одному из главных звеньев патогенеза бронхиальной астмы.

Участие ST2 в активации Тh2 также показано в работе на мышах линии BALB/c с использованием модели бронхиальной астмы с аллергическим воспалением дыхательных путей, вызванным распылением аэрозоля с овальбумином. После моделирования бронхиальной астмы животным вводили моноклональные антитела к ST2 и наблюдали в бронхоальвеолярном лаваже снижение как количества эозинофилов (более чем в 3 раза по сравнению с контролем), так и продукции IgE, секреции IL-4, IL-5, IL-6 и IL-13. Указанные изменения свидетельствуют о блокировании Тh2-зависимого ответа без существенного влияния на Тh1-зависимый ответ, который оценивали по количеству нейтрофилов и уровню продукции интерферона γ (IFNγ).

На этой же модели бронхиальной астмы были выявлены аналогичные эффекты при использовании антител к IL-33 , что позволило сделать предположение об участии IL-33 в регуляции аллергического воспаления. Он принимает участие и в другой, связанной с развитием иммунного воспаления, патологии — ревматоидном артрите , обусловливая не только воспаление, но и гиперноцицепцию при указанной нозологии. Воспаление значительно уменьшается при использовании антител к ST2, что показано на модели ревматоидного артрита у мышей, спровоцированного коллагеном , а гиперноцицепция инициируется через последовательность действий IL-33 → TNFα → IL-1β → IFNγ → эндотелин 1 → простагландин Е₂. Активация IL-33 широко представленных в тканях суставов тучных клеток приводит к усугублению воспалительного процесса при ревматоидном артрите.

В эозинофилах человека были обнаружены экспрессия мРНК ST2 и секреция этого белка . Документировано, что IL-33 увеличивает выживаемость эозинофилов , индуцирует продукцию ими IL-8 и столь же эффективно, как и IL-5, усиливает в них продукцию супероксид-аниона (О₂^-) . Под влиянием IL-33 увеличивается экспрессия CD11b как в эозинофилах , так и в базофилах ,что приводит к усилению адгезии клеток. Следует отметить, что IL-33 не влияет на синтез лейкотриена С4 в эозинофилах и базофилах и в отсутствие IgE-стимулов не вызывает дегрануляцию данных гранулоцитов .

Описано, что интерлейкины играют существенную роль в дифференцировке, росте и функционировании базофилов. Так, IL-33 регулирует передвижение и активность базофилов .Оказалось, что он может усиливать иммунорегуляторные функции базофилов так же эффективно, как и IL-3, а совместное использование этих двух интерлейкинов приводит к еще более выраженной продукции базофилами IL-4, IL-13 и хемокина IL-8 .

Интересно, что мышиные базофилы без предварительной обработки IL-3 или IgE-зависимыми стимулами отвечали на IL-33 продукцией не только IL-4, но и IL-6. В условиях invivoнаблюдалась усиленная экспансия этих базофилов в костный мозг . Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют об исключительной роли IL-33 в вовлечении гранулоцитов (за исключением нейтрофилов) в иммунный ответ.