2) Активация внутриклеточных белков, входящих в состав инфламмасомы, приводящая к образованию биологически активной каспазы-1.

Каспаза-1 расщепляет предшественник IL- 1 вета в результате чего формируется биологически активный зрелый, готовый к секреции IL- 1 вета, который высвобождается из секреторных лизосом в межклеточное пространство. Процессинг и секреция IL- 1 вета находятся в зависимости от активности мембранного нуклеотидного рецептора Р2Х7, связывающего внеклеточный АТФ и обеспечивающего выход калия из клетки.

Гиперэкспрессия ит рецептора Р2Х7 приводит к увеличению секреции зрелого IL- 1 вета, тогда как его отсутствие нарушает продукцию цитокина Таким образом, для оптимальной активации каспазы-1, процессинга предшественников цитокинов семейства IL- 1 и секреции их биологически активтых форм требуется два сигнала . Первый сигнал генерируется при взаимодействии компонентов патогена с мембранными или внутриклеточными паттерн-распознающими рецепторами, а второй обеспечивается и при активации мембранных рецепторов Р2Х7 (рис. 4.1).

Интерлейкин 33 (IL-33) относится к семейству IL-1. Он может функционировать в качестве негистонового ДНК-связывающего белка, стабилизирующего формирование нуклеосомы (внутриклеточная функция). IL-33 также стимулирует выработку, преимущественно, провоспалительных цитокинов различными по происхождению клетками организма (внеклеточная функция). IL-33 — ключевой посредник в реализации иммунного ответа, он мобилизует антигенпредставляющие клетки и Т-лимфоциты. В процессе иммунного воспаления этот цитокин активирует эозинофилы, базофилы, тучные клетки и инвариантные NK T-клетки. Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что IL-33 участвует в развитии иммунного ответа с преимущественным высвобождением провоспалительных цитокинов Т-хелперов 2 типа (IL-5, IL-9, IL-13).

Интерлейкин 33 (IL-33, interleukin 33, IL1-F11) — цитокин, принадлежащий к семейству провоспалительного интерлейкина 1 (IL-1) и обладающий иммунорегуляторными свойствами; имеет структурное сходство с интерлейкином 1 и фактором роста фибробластов.

Первоначально IL-33 был назван ядерным фактором клеток высокого эндотелия венул (NF-HEV) из-за выполняемой им роли репрессора транскрипции, не характерной для цитокинов функции . IL-33 связывается с поверхностью нуклеосомы в области кармана, образованного гистонами Н2А и Н2В . Показано, что данный цитокин может функционировать как негистоновый хромосомный белок, вовлеченный в сборку нуклеопротеиновых комплексов, поддерживая и укрепляя структуру хроматина .

Помимо внутриклеточной функции были выявлены и внеклеточные эффекты IL-33. Они связаны со стимулированием данным интерлейкином выработки провоспалительных цитокинов различными по происхождению клетками организма, среди которых обнаружены производные эктодермы — клетки глии центральной нервной системы и производные мезодермы — синовиальные фибробласты , CD34⁺ гемопоэтические клетки-предшественники , клетки иммунной системы (Т-хелперы 2 типа (Тh2), естественные киллеры (NK), инвариантные NK T-клетки), гранулоциты (эозинофилы, базофилы), макрофаги и тучные клетки. Установлено, что эндотелиальные и эпителиальные клетки invivoявляются основными источниками данного цитокина, хотя избирательно IL-33 у человека обнаружен в гладкомышечных клетках, эпителии бронхов, а под влиянием IL-1β и фактора некроза опухоли α (TNFα) он экспрессируется в фибробластах легких и кожи .

Комплексный подход к пониманию патогенеза многокомпонентных патологических процессов представляет собой изучение всех известных механизмов в их взаимодействии . Это положение наглядно продемонстрировано при исследовании IL-33, вовлеченного в развитие бронхиальной астмы, ревматоидного артрита, болезни Крона , периодонтита , кардиоваскулярных заболеваний ,системного склероза [, фиброза печени , гипертрофии и гиперплазии тканей — патологических состояний, унифицировать механизмы манифестации и прогрессирования которых можно лишь до определенной степени. Центральным звеном механизма функционирования IL-33 является поддержка цепи последовательных процессов активации Т-хелперов для обеспечения иммунного ответа, что и прослеживается в указанных состояниях .