Введение Характеристика семейства

Строение ИЛ-1

Гены

Продукция

Регуляция синтеза и секреции

Рецепторы

ИЛ- 18

ИЛ- 33

Заключение

Список используемой литературы

Введение

Цитокины — ключевые гуморальные факторы воспаления, необходимые для реализации защитных функций врожденного иммунитета. В развитии воспаления участвуют три группы цитокинов — воспалительные, или про- воспалительные цитокины, хемокины, колониестимулирующие факторы, а также функционально связанные факторы IL-12 и IFNγ. Цитокинам также принадлежит важная роль в подавлении и сдерживании воспалительнойреакции. К противовоспалительным цитокинам относят трансформирующий фактор роста β (TGFβ), IL-10; часто роль противовоспалительного фактора играет IL-4.

Выделяют 3 основных представителя группы провоспалительных цито- кинов — TNFα, IL-1 и IL-6; относительно недавно к ним были добавлены IL-17 и IL-18. Эти цитокины продуцируются в основном активированными моноцитами и макрофагами преимущественно в очаге воспаления. Провоспалительные цитокины могут вырабатываться также нейтрофилами, дендритными клетками, активированными В-, NK- и Т-лимфоцитами.

Семейство интерлейкина-1

Семейство интерлейкина-1 (IL-1) в последние годы пополнилось несколькими новыми членами и сейчас насчитывает более 10 гомологичных цитокинов. Считается, что эволюционно все они произошли из одного древнего гена, причем вначале в результате дупликации произошло отделение гена факторов роста фибробластов (FGF), который затем дал начало генам кислого FGF и основного FGF . Все члены семейства IL-1 имеют достаточно высокую гомологию аминокислотной последовательности с FGF ,а также сходное строение бета-складок в структуре белков, что подтверждает общность происхождения. Тем не менее по проявлениям биологической активности FGF во многом отличается от агонистов семейства IL-1. В настоящее время под именем <IL-1» наиболее известны 2 полипептида с молекулярной массой около 18 кда, обозначенные IL-1 альфа и IL- бета. Оба цитокина кодируются разными генами, но имеют гомологию в аминокислотной последовательности 26%, обладают практически одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание с одними и теми же рецепторами. Кроме того, есть третий белок со сходной структурой, имеющий примерно такую же гомологию с IL-1альфа и вета, как последние между собой, и обладающий способностью специфически связываться с рецепторами IL-1 без проявления биологической активности. Конкурируя с IL-1 за один и тот же рецептор, он блокирует биологическую активность IL-1 и из-за наличия подобных свойств получил название рецепторный антагонист IL- 1» (IL-1 RA). Также достаточно полно изучен четвертый член семейства IL-18, получивший свой порядковый номер до выяснения сходства строения и биологической активности с другими цитокинами семейства IL- 1 . Во избежание путаницы в названиях создана единая международная классификация, где все цитокины семейства IL- l обозначены буквой F (fami1у семейство) и порядковым номером (табл. 4.1) Члены семейства IL- 1 , начиная с пятого по порядку, были открыты путем генетического анализа по принципу обнаружения генов, гомологичных генам известных цитокинов из группы IL-1. Несмотря на идентификацию нескольких таких генов и получение соответствующих рекомбинантных белков, их функции остаются неизвестными, так как эти медиаторы не повторяю биологических свойств известных членов семейства, хотя они синтезируются в организме и обнаружены в некоторых органах и тканях у человека. Со всем не давно появился еще один член семейства IL-33, активно изучаемый в последнее время.

Строение

Строение IL-1альфа и вета и IL-18 синтезируются в виде предшественников с ММ окло 30 кДа, не имеющих в своем составе сигнальных пептидов или гидрофобных участков, нужных для ассоциации с клеточной мембраной и обычного пути секреции через эндоплазматический ретикулул. Предшественники этих трех цитокинов подвергаются посттрансляционному процессингу, в результате которого со стороны С-конца молекулы происходит отщепления зрелого секреторного полипептида с ММ 18 кДа. Продукты трансляции IL- 1 альфа и вета состоит из 271 и 269 аминокислотных остатков ММ соответственно 30606 и 30746 дальтон. На уровне нуклеотидной последовательности степень гомологии , между IL- I альфа и вета человека достигает 45%, а на уровне аминокислотной последовательности - 26% .В молекулах IL- I альфа и вета человека отсутствуют дисульфидные связи , они не содержат ионов металлов и углеводных групп, принимающих участие в формировании активного центра. Результаты изучения L- I альфа и вета IL-18,IL-1 RA человека методом ренгенструктурного анализа показали, что все три молекулы имеют сходную пространственную структуру и представляют собой белковые глобулы, состящие из 12 вета- складок. Для функционирования активного центра IL- I имеет значение комформация белковой молекулы, формируемой с участием концевых аминокислот , так как удаление даже одной аминокислот N- или С конце IL- I и вета человека изменяло его биологическую активность, а удаление ещё нескольких аминокислот приводило к полной потере способности связываться с рецепротом. Использование синтетических пептидных фрагментов аминокислотной последовательности IL- I для моделирования биологической активности привело к выводу, что ни один из таких не может полностью повторить биологическую активность и конкурированить с IL-1 за связывание с рецептором в эквимолярных концентрациях . Это об словлена двусайтовым принципом взаимодействая IL-1 с рецепторами, о чем будет сказано ниже.