Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

В настоящее время в развитии язвенной болезни придают значение нескольким факторам, воздействие на которые может не только привести к рубцеванию и заживлению язвы, но и предупредить ее рецидивы. К ним относятся расстройства регуляции деятельности желудка и двенадцатиперстной кишки, в первую очередь разобщение моторно-двигательной функции, гиперпродукция G-клетками гастрина и, соответственно, пепсина и соляной кислоты, что ведет к появлению агрессивных свойств желудочного содержимого, нарушению защитного слизистого барьера, изменению микроциркуляции в желудке под влиянием биологически активных веществ, особенно серотонина и гистамина (что суммировано ниже).

Патогенез дуоденальной язвы

	Гиперсекреция пепсина и соляной кислоты
	Повышение ответа на стимуляцию
	Нарушение нейтрализации соляной кислоты и (или) повреждение механизмов нейтрализации
	Нарушение защитных механизмов (простагландинов, мукозы, кровотока, экскреции слюны)
	Курение, H. Pylory, хронический дуоденит с метаплазией
	Генетические факторы (HLA B12, группа крови 0, гипосекреторные состояния)
	Повреждение сосудов и микроциркуляции
	Нарушение восстановления поврежденной мукозы.

 

В соответствии с патогенезом условно выделяют несколько групп лекарственных препаратов, применяемых как самостоятельно, так и в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. К ним относятся антациды; блокаторы M-холинорецепторов; препараты, предохраняющие слизистую оболочку желудка от повреждения, улучшающие моторную функцию; блокаторы H2-рецепторов, улучшающие регенерацию тканей.

Средства, снижающие активность кислотно-пептического фактора

Подавление активности кислотно-пептического фактора может быть достигнуто нейтрализацией кислоты в просвете желудка и двенадцатиперстной кишки, блокадой рецепторов, секретирующих кислоту клеток, воздействием на ферменты обкладочных клеток, участвующих в образовании кислоты.

Антациды 

К антацидам относят ряд соединений, которые прямо взаимодействуют в желудке с соляной кислотой, инактивируя ее.

Антациды всасывающиеся. Натрия гидрокарбонат (сода) назначается в дозе 0,5-1 г через 1-3 ч после еды. Магния окись (жженая магнезия) назначается в дозе 0,5-1 г через 1-3 ч после еды. Кальция карбонат осажденный (мел) назначается в дозе 0,25-1,0 г через 1-3 ч после еды.

Имеются комбинации невсасывающихся антацидов с обволакивающими и адсорбирующими свойствами.

Викалин содержит висмута нитрата основного 0,35 г, натрия гидрокарбоната 0,2 г, магния карбоната основного 0,4 г, порошка корневища аира и коры крушины по 0,025 г, рутина и келлина по 0,005 г. Назначают по 1-2 таблетки 3-6 раз в день через 1-2 ч после еды.

Викаир (ротор) имеет тот же состав, что и викалин, но без рутина и келлина. Применяемые дозы такие же, что и у викалина.

Невсасывающиеся антациды обладают медленными нейтрализующими свойствами, адсорбируют соляную кислоту и образуют с ней буферные соединения.

Маалокс представляет собой хорошо сбалансированную комбинацию гидроокиси алюминия и магния, что обеспечивает высокую нейтрализующую способность и протективный эффект. Кислото-нейтрализующая активность 1 таблетки составляет 18,5 мэкв HCl, 15 мл суспензии — 40,5 мэкв. Гастропротективное действие обусловлено присутствием ионов Al3+, стимулирующих слизеобразование и синтез PgE2. Применяется как абсорбирующее, обволакивающее и антацидное средство. 

Для обеспечения 75% подавления кислотности требуется не менее 120 ммоль в день (-1000). 

Маалокс-70 отличается повышенным содержанием активных ингредиентов, что обеспечивает кислотно-нейтрализующую активность до 70 мэкв.

Форма выпуска: таблетки: состав 400 мг — гидроокиси алюминия, 400 мг — гидроокиси магния; 15 мл суспензии в пакетике содержат 523,5 мг гидроокиси алюминия, 598,5 мг гидроокиси магния; флаконы – по 100 мл суспензии.

Гидроокись алюминия применяется в виде 4% суспензии в воде. Препарат нейтрализует соляную кислоту (1 г гидроокиси алюминия нейтрализует 250 мл 0,1 N раствора соляной кислоты), при этом образуются нерастворимые и невсасывающиеся соединения алюминия и pH желудочного сока снижается. Ионы хлора реабсорбируются, алкалоз не развивается. Применяют по 1-2 чайные ложки 4-6 раз в день.

Целесообразно сочетать гидроокись алюминия с окисью магния (магнезия жженая). Окись магния прямо взаимодействует с соляной кислотой с образованием хлорида магния, обладающего послабляющими свойствами. В целях удлинения антацидного действия окиси магния ее применяют в дозе 0,5-1,0 г через 1-3 ч после еды. Окись магния входит в состав многих других антацидных препаратов.

Альмагель — комплексный препарат, состоящий из гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлением D-сорбита. Представляет собой вязкую жидкость, применяемую при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых и хронических гиперацидных гастритах, эзофагите. Обладает антацидными, адсорбирующими и обволакивающими свойствами, D-сорбит способствует желчеотделению и оказывает послабляющее действие.

Альмагель A содержит на каждые 5 мл геля 0,1 г анестезина. Его используют при болезненности в эпигастрии, тошноте, рвоте.

Альмагель и альмагель A применяют внутрь по 1-2 чайные ложки 4-6 раз в день за 30 мин до еды и перед сном. Перед приемом альмагеля не следует пить, а после приема рекомендуется переворачиваться в течение нескольких минут для лучшего распределения его в желудке. При длительном применении, более 3-4 нед, возможно развитие гипофосфатемии, обычно наблюдаются запоры.

Близкими свойствами обладает фосфалюгель, содержащий минеральный гель фосфата алюминия, органический гель, агар-агар. Применяют при язвенной болезни в дозе 128-190 г в сутки (8-12 доз).

Гавискон выпускается в пакетах, содержащих 0,3 г гидрокарбоната натрия, 0,2 г гидроокиси алюминия, 0,05 г трисиликата магния и 1 г магния карбоната основного. Порошок растворяют в 80-100 мл воды и принимают 4-6 раз в день между приемами пищи.

Антацидные препараты в адекватных дозах ускоряют заживление дуоденальных язв. При язвенном процессе в желудке в отличие от дуоденальной язвы, как правило, тенденция к снижению кислотности желудочного сока, однако доброкачественная язва редко возникает на фоне ахлоргидрии. Поэтому стремление снизить кислотность и пептическую активность желудочного сока при язве желудка представляется целесообразным. Тем не менее, убедительных данных об ускорении заживления язв желудка под влиянием антацидов не получено и значение этих препаратов в лечении язв желудка не определено.

При длительном приеме антацидов в высоких дозах возможны побочные эффекты.

Препараты, содержащие бикарбонгат натрия, реагируют с соляной кислотой, образуя хлорид натрия, который хорошо всасывается. Это надо учитывать при лечении больных с застойной сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, болезнями почек, циррозом печени.

Употребление большого количества кальция (карбонат кальция), молока в сочетании с факторами, ведущими к алкалозу (рвота, введение воды), может вызвать так называемый молочно-щелочной синдром, проявляющийся тошнотой, рвотой, полиурией, гиперкальциемией, преходящей азотемией и психическими нарушениями.

Кремний в составе трисиликата магния может экскретироваться с мочой, что способствует образованию камней в почках.

Алюминийсодержащие антациды образуют в тонкой кишке нерастворимые соли фосфата алюминия, нарушая абсорбцию фосфатов. Гипофосфатемия проявляется недомоганием, мышечной слабостью, при значительном дефиците фосфатов может возникать остеомаляция и остеопороз. Кроме того, при использовании высоких доз и при длительном применении алюминийсодержащих препаратов может возникать целый ряд серьезных и тяжелых, вплоть до летального исхода, побочных эффектов: поражение костной ткани и мозга, нефропатии. Алюминиевая интоксикация возможна также при использовании диализных растворов, некоторых детских питательных смесей, содержащих сою и коровье молоко, парентерального питания (гидролизат казеина), сывороток и анатоксинов, для приготовления которых использовался алюминий или алюминийсодержащие фильтраты или колонки.

Впервые предположения об остеотоксичности алюминия возникли в центрах по хроническому гемодиализу, где у больных почечной недостаточностью диагностировались остеодистрофия и остеомаляция, не связанная с дефицитом витамина D, низким содержанием Ca++ в сыворотке крови и высоким уровнем паратгормона. У этих больных развивалась уникальная остеомаляция, обусловленная загрязнением алюминием диализных растворов, с нормальным или слегка повышенным содержанием Ca++, обычным уровнем паратгормона и щелочной фосфатазы, резистентная к витамину D. Так называемая “ньюкастловская костная болезнь” описана также при длительном применении антацидов, содержащих алюминий, парентеральном введении питательных растворов, загрязненных алюминием. Предполагают, что алюминий прямо поражает костную ткань, нарушая минерализацию, а также токсически действует на остеобласты и нарушает функцию паращитовидных желез; кроме того, алюминий угнетает синтез активного метаболита витамина D3 – 1,25-дигидрооксихолекальциферола.

Особо тяжелым осложнением при применении алюминия (в том числе внутрь или в виде растворов) является энцефалопатия. Начальные симптомы диализной энцефалопатии – нарушение речи смешанного характера (дизартрия, апраксия) с последующим присоединением мышечных подергиваний, судорог, слабоумия.

Аккумуляция алюминия в мембранах клубочков почек может усугубить почечную недостаточность или привести к ее развитию.

Лабораторный контроль позволяет диагностировать риск возникновения (концентрация в крови более 100 мкг/мл) или явные признаки интоксикации алюминием (концентрация в крови более 200 мкг/мл). Следует знать, что существуют предельно допустимые дозы для применения алюминия, которые необходимо строго соблюдать.

Тяжелые побочные явления от применения алюминийсодержащих препаратов часто необратимы, особенно у новорожденных и детей, лиц пожилого возраста. В США алюминийсодержащие антациды не рекомендуется применять более 2 нед.

Трисиликат магния известен также как адсорбирующее, обволакивающее и антацидное средство при всех гиперацидных состояниях: 1 г трисиликата магния связывает 155 мл 0,1 N раствора соляной кислоты. Отличительная особенность препарата состоит в том, что трисиликат магния является медленнодействующим антацидным средством. Коллоид, образующийся в результате взаимодействия трисиликата магния и соляной 

Гастроцитопротекторы

На XII Международном конгрессе гастроэнтерологов, состоявшемся в Лиссабоне в сентябре 1984 г., основное внимание в лечении язвенной болезни было направлено на применение “цитозащитных” средств, т.е. лекарств, содействующих сохранению целостности слизистого барьера, исключающего возникновение язв, без понижения секреции желудочной кислоты или пепсина.

Слизистый барьер включает по меньшей мере четыре цитозащитных фактора: 

слизистый слой, поддерживающий градиент pH между полостью желудка и поверхностью клетки, что предотвращает обратную диффузию водородных ионов и пепсина, обеспечивая их однонаправленное перемещение от клеток слизистой оболочки в полость желудка;

секрецию бикарбоната эпителиальными клетками, поддерживающую нейтральное значение pH на поверхности мукоидных клеток;

быструю регенерацию клеток, сохраняющую целостность слизистого барьера;

адекватный кровоток в слизистой оболочке, необходимый для поддерживания выработки слизи и бикарбоната и для внутриклеточной регенерации.

Механизм цитопротекции заключается в предупреждении повреждения микрососудов, в предохранении от воздействия зоны профилирующих клеток мукозы, повышении защитных клеточных механизмов, секреции бикарбоната и мукозы, стимуляции синтеза и угнетения инактивации желудочных простагландинов.

Денол (коллоидный субцитрат висмута, КСВ) относится, как и вентер, к гастропротекторам и является высокоэффективным лекарственным средством для заживления пептических язв, способствующим восстановлению функции защиты слизистой оболочки желудка и понижению частоты возникновения поздних рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

В растворе денола показатель pH равен примерно 10. Понижение значения pH до 4 или ниже за счет воздействия соляной кислоты вызывает осаждение нерастворимого оксихлорида и цитрата висмута. При воздействии желудочного сока осадок выпадает при pH=3,5 с медленным образованием более густого осадка. Максимальное осаждение обеспечивается при значениях pH в пределах от 2,5 до 3,5. Показатель pH желудочного содержимого обычно ниже указанного предела, который, тем не менее, достигается за счет соединения ионов водорода с аминокислотами на участке язвы.

Денол способен повысить локальный уровень простагландинов и тем самым улучшить целостность барьера слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

После приема денола язвы покрываются белым пенистым налетом, который сохраняется в течение нескольких часов и легко просматривается эндоскопом. Во время операции у больных, принявших денол за три часа до операции, осаждение в виде беловатого тонкого слоя было обнаружено только на кратерах язв. Количество висмута в центре язв превышало количество висмута, обнаруженного на участке, отдаленном от центра на 2,5 см. Денол образует комплекс со слизью желудочного сока, который более эффективен против ионов водорода, чем нормально выделяемая желудочная слизь. Таким образом, денол способствует заживлению язвы образованием барьера против соляной кислоты. Денол повышает количественные и качественные характеристики желудочной слизи и увеличивает производство желудочного муцина у пациентов. У больных с активным язвообразованием уровни как кислого, так и нейтрального муцина повышаются. Сравнение ультраструктуры язвенных рубцов двенадцатиперстной кишки после лечения препаратом денол и после лечения H2 блокатором циметидином указывает на то, что процессы заживления отличаются друг от друга.

Денол может снизить активность пепсина у человека. Пепсин 1, уровень которого повышен при язвенной болезни, подавляется наиболее сильно. Угнетение активности особенно эффективно при pH=1,6, характерном для обострения язвенной болезни. При этом уровне препарат денол осаждается полностью.

Helicobacter pylori 

Предполагается, что эта бактерия связана с патогенезом язвенной болезни, однако до сих пор неизвестно, является ли эта бактерия причиной болезни или же ее присутствие замедляет процесс заживления. Установлено, что бактерия в 70-90% случаев присутствует в желудке пациента с язвенной болезнью и (или) гастритом.

Одно из преимуществ денола в сравнении с H2-антагонистами заключается именно в воздействии на Helicobacter pylori желудка и двенадцатипертсной кишки: монотерапия денолом приводит в 30% случаев к уничтожению этих бактерий. Сочетание денола с метроиндазолом или ампициллином (амоксициллином) приводит к увеличению эффективности до 80-90%. Следует подчеркнуть, что само по себе нормацидное состояние вызывает уничтожение H.pylori, а денол не приводит к изменению рН желудочного содержимого. Повышение внутрижелудочной pH связано с применением H2-антагонистов, что вызывает беспокойство в отношении их длительного использования.

Денол принимают по 120 мг в капсулах 4 раза в сут (за 30 мин до еды и на ночь), в подавляющем большинстве случаев в течение 4 недель наблюдается рубцевание язвы. Жидкую форму денола используют для лечения гастритов, эозофагита.

Сукралфат (вентер) является основной алюминиевой солью сахарозного октасульфата. Его противоязвенное действие основывается на связывании препарата с белками из омертвевшей ткани в сложные комплексы, которые образуют прочный барьер, обладающий защитными свойствами в месте локализации язвенного поражения. Сукралфат локально нейтрализует желудочный сок, не влияя на pH всего желудка, замедляет действие пепсина и абсорбирует желчные кислоты.

Препарат абсорбируется на 3-5% от введенной дозы, а более 90% в неизмененном виде выделяется с калом. На месте язвы препарат фиксируется на 6 ч. По эффективности препарат сравним с циметидином и карбеноксолоном.

Сукралфат применяется по 1 г 4 раза в день за 40 мин до еды (и перед сном). К побочным действиям относятся запоры и сухость во рту.

Антихолинергические препараты

Классические антагонисты мускариновых холинергических рецепторов (атропин и его аналоги) неизбирательны, т.е. блокируют все M-холинорецепторы независимо от их подтипа. В настоящее время выделяют два подтипа M-холинорецепторов (M1 и M2), различающиеся по плотности в различных органах. Синтезирован селективный (избирательный) блокатор M1-холинорецепторов — пирензепин (гастроцепин).

Неизбирательные антагонисты

Атропина сульфат вызывает блокаду M-холинорецепторов, делает их нечувствительными к ацетилхолину, образующемуся в области окончания постганглионарных парасимпатических (холинергических) нервов. Атропин уменьшает секрецию слюны, желудочных, бронхиальных, потовых желез, поджелудочной железы, вызывает тахикардию и снижает тонус гладкомышечных органов. T1/2 атропина составляет от 1 до 1,5 ч, поэтому требуется частое (каждые 2-3 ч) введение препарата.

Атропин показан при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, пилороспазме, холецистите, желчно-каменной болезни, спазме кишечника и мочевых путей, бронхоспазме.

Дозы атропина индивидуальны. Обычно применяют его в виде таблеток или порошка по 0,0005 г 1-2 раза в день, или по 5-10 капель 0,1% раствора перед едой 2-3 раза в день, или по 0,5-1,0 мл 0,1% раствора подкожно, внутримышечно, реже — внутривенно 2-3 раза в день в период обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и выраженном болевом синдроме.

Препарат нельзя назначать при глаукоме.

Близок по своим свойствам к атропину платифиллин, который в качестве спазмолитического средства нередко используется для фармакотерапии в виде таблеток по 5 мг или 0,2% р-ра.

Метацин относится к M-холиноблокаторам, в эффективности уступает атропину. Показан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах гладкой мускулатуры кишечника.

Применяют его по 0,2 мг 1-3 раза в день или по 0,5-1,0 мл 0,1% раствора 2 раза в день. Метацин противопоказан при глаукоме.

Хлорозил является отечественным препаратом, превышающим эффект атропина по обезболивающему действию и проценту заживления язв. Его дозы составляют: 1 мл 0,1% 2 раза в день подкожно 6-8 дней, затем — в таблетках 0,002 г по 2 таблетки (0,004) 3-4 раза 2-3 недели. В сочетании с антацидами препарат более эффективен.

Пропантелин бромид (пробантин) относится к холинолитикам пролонгированного действия. Пробантин применяется по 15 мг 3 раза в день до еды.

Пропантелин бромид назначают при язвенной болезни, остром панкреатите, при проведении эндоскопии.

Препарат противопоказан при глаукоме, обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, тяжелом неспецифическом язвенном колите, рефлюкс-эзофагите и диафрагмальной грыже, миастении. Несмотря на подавление желудочной секреции, неселективные блокаторы M-холинорецепторов не имеют большого значения для лечения язвенной болезни. Это связано с тем, что они не тормозят секреторную функцию желудка в достаточной степени и уменьшают панкреатическую секрецию. Кроме того, антисекреторный эффект неизбирательных блокаторов M-холинорецепторов выражен лишь при назначении максимальных доз, что сопровождается побочными эффектами (сухость во рту, нарушения аккомодации, тахикардия, расстройства мочеиспускания) и препятствует их широкому назначению.

Блокаторы M-холинорецепторов нормализуют моторно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки, с чем, вероятно, связан их анальгезирующий эффект. Показанием к их применению служит выраженная, особенно ночная, боль. Они могут также использоваться при синдроме Золлингера — Эллисона, обеспечивая в сочетании с блокаторами H2-рецепторов гистамина более выраженное торможение секреторной функции желудка, чем при использовании одних блокаторов H2-рецепторов гистамина.