Фармакокинетические параметры нмг

Название	Молекуляр-ный вес, кДа	Перид полувыве-дения (в ч.)	Соотношение анти-Ха: анти- IIа  активности	Биодоступность (в %)
Далтепарин (Фрагмин)	6	2-5	2,7 : 1	90
Надропарин (Фраксипарин)	4,5	2,2-3,5	3,6 : 1	98
Эноксопарин (Клексан), (Ловенокс),	4,2	2,2-6	3,8 : 1	98
Ревипарин (Кливарин)	4	3-4	4 : 1	95
Ардепарин (Нормифло)	6	3	1,9 : 1	90
Парнопарин (Флуксум)	4,5	6	4 : 1	90
Цертопарин (Сандопарин) (Моно эмболекс)	6,3	1,5	2	90
Тинзапарин (Логипарин, Иннохеп)	4,5	1,4-1,9	1,9 : 1	90
Нефракционированный гепарин	16-20  дозозависим	2	1 : 1	30

Одна и та же доза разных НМГ вызывает различные гипокоагуляционный и антитромботический эффекты. Несмотря на то, что единицы измерения активности представленных в таблице ЛС одинаковые, разрешенная к введению доза, определяется фармакологическим и биологическим эффектами. 

Показания и противопоказания к назначению НМГ. В основном аналогичны для НФГ (см. выше); подробнее смотрите инструкции по применению с рекомендациями производителя для каждого из препаратов НМГ.

Дозы и применение. Препараты вводят п/к в переднюю брюшную стенку, иногда в/в болюсно. Доза НМГ зависит от препарата и цели его введения. 

Лечение нестабильной стенокардии и ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ: далтепарин п/к 120 МЕ/кг (максимально 10 000 ME) 2 р/сут в течение 5-8 сут; надропарин в/в болюсно 86 МЕ/кг, далее п/к 86 МЕ/кг 2 р/сут в течение 5-8 сут; эноксапарин п/к 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 р/сут (при клиренсе креатинина <30 мл/мин - 1 р/сут) в течение 2-8 сут, 1-й п/к инъекции может предшествовать в/в болюсное введение 3000 ME (30 мг) препарата. Эноксапарин, не влияя на частоту реперфузии коронарных артерий, снижает риск повторной окклюзии, повторного ИМ и ишемических событий по сравнению с НФГ. У лиц ≥ 75 мкг для профилактики геморрагического инсульта в/в болюс препарата не вводится, а доза уменьшается до 0,75 мг/кг. 

Лечение ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ: эноксапарин в начале тромболитической терапии у лиц <75 лет в/в болюсно 30 мг, через 15 мин п/к 1 мг/кг 2 р/сут (первые 2 дозы <100 мг); у больных >75 лет п/к 0,75 мг/кг 2 р/сут без болюса (первые 2 дозы <75 мг); при клиренсе креатинина <30 мл/мин кратность п/к введения 1 мг/кг уменьшается до 1 р/сут; вводить до 8-х суток или выписки в более ранние сроки заболевания. 

Профилактика ТГВ и ТЭЛА у нехирургических больных: п/к далтепарин 5000 ME, эноксапарин 4000 ME (40 мг) или надропарин 3800 ME (0,4 мл) у больных с массой тела <70 кг, 5700 ME (0,6 мл) при МТ>70 кг 1 р/сут >6-14 сут. 

Лечение венозного тромбоза и/или ТЭЛА: п/к далтепарин 200 МЕ/кг (максимально 18 000 ME) 1 р/сут или 100 МЕ/кг 2 р/сут, надропарин 86 МЕ/кг 2 р/сут или 172 МЕ/кг (максимально 17 100 ME) 1 р/сут, эноксапарин 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг;) 1 р/сут или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) 2 р/сут >5 сут с переходом на НА. 

НМГ при равных противотромботических возможностях с НФГ вызывают гораздо меньшее число геморрагических осложнений и тромбоцитопений. Протамина сульфат способен только частично устранить эффекты НМГ (<60% анти-Ха-активности).

Данапароид (Оргаран, Ломопарин) - это низкомолекулярный гепарин, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина. Средняя молекулярная масса данапароида 6,5 кДа. Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. В то время как у низкомолекулярных гепаринов соотношение активности против фактора Ха и против фактора Па (т.е. тромбина) колеблется от 2:1 до 4:1, у данапароид это соотношение равно 20:1. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%. Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики ТГВ  конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных. Двукратное подкожное введение данапароид позволяет снизить риск развития тромбоза глубоких вен в 3-4 раза по сравнению с плацебо, в 2-3 раза по сравнению с декстраном-70 и в 1,5-3 раза по сравнению с обычным гепарином. Частота геморрагических осложнений при применении данапароида такая же или ниже, чем при обычной гепаринотерапии. Данапароид не вызывает агрегации тромбоцитов и поэтому может использоваться у больных с исходной или индуцированной гепарином тромбоцитопенией. 

Сулодексид (Весел, Ангиофлюкс) - это препарат, который обладает двойным механизмом антитромботического действия, содержит 80% гепариноида (быстродвижущаяся фракция), которая  инактивирует тромбин, фактор Ха и другие сериновые протеазы при участии антитромбина III,  и 20% дерматан-сульфата, который нейтрализует активность этих протеаз при участии кофактора гепарина II.

Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь.  Настоящее время сулодексид применяется в лечении ангиопатий с повышенным риском тромбообразования (в т.ч. микро- и макроангиопатии при сахарном диабете).

Фондапаринукс (Арикстра). Синтетический пентасахарид; избирательно связываясь с AT III, значительно усиливает исходную нейтрализацию Ха фактором свертывания крови  антитромбином III. Обладает 100% биодоступностью при п/к введении, не метаболизируется и выводятся в основном с мочой, имеет линейный дозозависимый фармакокинетический профиль. Пик концентрации в крови достигается через 1-3 часа. Период полужизни фондапаринукса составляет 13,5 часов. Не отмечено значительного связывания препаратов с другими белками крови или эндотелием.

Показания: 

1. Раннее лечение нестабильной стенокардии и ИМ без и с подъемом сегмента ST на ЭКГ,

2. Профилактика и раннее лечение ТГВ и  ТЭЛА.

Противопоказания. Гиперчувствительность, продолжаю­щееся клинически значимое кровотечение, инфекционный эндокардит, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Побочные эффекты. Часто: кровотечение, отечность в месте введения; реже: тромбоцитопения, головная боль, тошнота, рвота, сыпь, зуд, лихорадка, повышение активности печеночных ферментов;

редко: гипокалиемия, тревожность, спутанность сознания, головокружение, сонливость, боль в животе, запор, понос, усталость, приливы и др. 

Передозировка. Увеличение риска кровотечения. Препарат следует отменить. При тяжелом продолжающемся кровотечении могут потребоваться хирургическое вмешательство, восполнение кровопотери, переливание свежезамороженной плазмы. 

Дозы и применение. Вводят п/к в переднюю брюшную стенку, иногда в/в болюсно. 

Лечение НС и ИМ без подъемов сегмента ST на ЭКГ: п/к 2,5 мг 1 р/сут до 8-х суток или более ранней выписки.

Лечение ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ: в/в 2,5 мг, на следующий день п/к 2,5 мг 1 р/сут до 8-х суток или выписки в более ранние сроки заболевания. При ангиопластике и стентировании коронарных артерий в ранние сроки обострения ИБС в добавление к фондапаринуксу следует использовать НФГ.

Профилактика венозного тромбоза и ТЭЛА у нехирургических больных: п/к 2,5 мг 1 р/сут 6-14 сут. 

Лечение венозного тромбоза и/или ТЭЛА: п/к 1 р/сут 5 мг у больных с массой тела <50 кг, 7,5 мг у больных с массой тела 50-100 кг, 10 мг у больных с массой тела  >100 кг >5 суток с переходом на НА.

В указанных дозировках фондапаринукс не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время, активированное время свертывания, протромбиновое время, международное нормализованное отношение, время кровотечения, фибринолитическую активность. Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Данные о применении этого ЛС у беременных недостаточны.

Идрапаринукс. Более мощный парентеральный ингибитор Ха фактора, имеет большой период полувыведения, что позволяет вводить его 1 раз в неделю и значительно упрощает лечение.

В исследовании PERSIST показано, что подкожное введение идрапаринукса 1 раз в неделю в дозе 2,5 мг также эффективно, как лечение варфарином в профилактике ТЭЛА, и имеет потенциал к увеличению безопасности. У больных, леченных варфарином частота кровотечений была достоверно больше, чем у пациентов, получавших идрапаринукс. ЛС можно вводить в дозе 2,5 мг в неделю независимо от возраста, массы тела, но необходимо снижать дозу  больным с выраженным нарушением функции почек. У больных неклапанной фибрилляцией предсердий длительная терапия идрапаринуксом в дозе 2,5 мг в неделю оказалась не менее эффективной, чем терапия антивитаминами К, в отношении профилактики инсульта и системных эмболий. Тем не менее, применение идрапаринукса сопровождалось значительным увеличением риска клинически значимых кровотечений, что привело к преждевременному прекращению испытания AMADEUS. 

В связи с очень большой длительностью действия идрапаринукса вероятно, что в некоторых случаях возникает необходимость быстро прекратить его антикоагулянтный эффект (например, в случае развития кровотечения или появления необходимости в проведении срочной операции). С этой целью создан и исследован рекомбинантный VIIа фактор, прекращающий антикоагулянтное действие не только идрапаринукса, но и фондапаринукса и варфарина. RFVIIa вводится однократно в виде болюса 90 мкг/кг, быстро нормализует удлиненные идрапаринуксом и фондапаринуксом АЧТВ и время образования тромбина, нормализует тромбиновое время.

Есть также основания считать, что прямое ингибирование фактора Ха предпочтительнее непрямого, опосредованного антитромбином, осуществляемого НФГ, НМГ и фондапаринуксом.

Ривароксабан (Ксарелто) - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой (80-100%) биодоступностью при приеме внутрь. Показания: В целях профилактики ТГВ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения: 5 нед - после большой операции на тазобедренном суставе; 2 нед - после большой операции на коленном суставе. Начальную дозу следует принять через 6-10 ч после операции при условии достигнутого гемостаза. Простая монотерапия ривароксабаном не стандартного лечения эноксапарином с переводом на антагонисты витамина К при начальной и последующей терапии больных с ТГВ с целью профилактики тромбоэмболий. В настоящее время проводится крупное исследование (фаза 2) безопасности ривароксабана в разных дозах у больных ОКС без подъема ST при использовании совместно с аспирином или комбинацией аспирин - клопидогрель.

На стадии клинических исследований находится новый  пероральный (таблетки покрытые оболочкой 2,5 мг, 5 мг) ингибитор фактора Ха Апиксабан, успешно применяемый для продленного лечения ТГВ и ТЭЛА. Однако III фаза исследования апиксабана среди пациентов с ИБС прекращена по причине увеличения количества клинически значимых кровотечений у лиц, принимавших экспериментальный пероральный антикоагулянт. Апиксабан существенно превосходит аспирин в способности предупреждать инсульт и системную тромбоэмболию у больных с фибрилляцией предсердий, которые не могут лечиться антагонистами витамина К (AVERROES).

Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ) 

       Выделяют 2 подгруппы ПИТ:

       1) бивалентные (ингибирующие 2 центра тромбина): натуральный и рекомбинатный гирудины, бивалирудин;

       2) низкомолекулярные, тормозящие только активный его центр: дабигатран, аргатробан, эфегатран, иногатран, мелагатран, ксимелагатран.

Гирудин (Лепирудин) представляет собой белок с молекулярной массой 7 кДа, который впервые был обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин избирательно связывается с тромбином и инактивирует его без участия антитромбина III. Он предотвращает все эффекты тромбина - не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов свертывания крови V, VIII, XIII. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от гепарина гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению.  Период полувыведения: 1-2 ч. Основной путь выведения: почки. 

Показанием является гепариновая тромбоцитопения, в том числе с тромботическими осложнениями. Использование гирудина одобрено для пациентов с тромбоцитопенической пурпурой, индуцируемой введением гепарина, но не один из гирудинов не получил разрешения для использования при ОКС. Три исследования, призванные оценить эффективность и безопасность гирудина при тромболизисе у больных ИМ были досрочно прекращены из-за большого количества внутричерепных кровоизлияний. 

Режим дозирования: начальная доза: 0,4 мг/кг в/в струйно за 15-20 с. Поддерживающая доза: 0,15 мг/кг/ч. При ХПН начальную и поддерживающую дозу уменьшают. При клиренсе креатинина <10 мл/мин поддерживающую инфузию не проводят. Побочные действия: rровотечения; нарушения функции печени; сыпь; кашель, бронхоспазм, одышка; анафилактический шок. Лечение проводится под контролем АЧТВ (оптимальная величина при лечении - в 1,5-2 раза выше исходной). При клиренсе креатинина <60 мл/мин или уровне креатинина сыворотки > 1,5 мг% (132 мкмоль/л) дозу уменьшают, при клиренсе креатинина < 10 мл/мин лучше не использовать.  При повторном введении следует соблюдать особую осторожность или использовать другой препарат. Данных об эффективности п/к введения при ТГВ недостаточно. Специфического антидота у препаратов гирудина нет.

Бивалирудин (Гирулонг, Ангиомакс) - специфический ингибитор тромбина прямого действия, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином. Связывание бивалирудина с тромбином, а, следовательно, и угнетение его активности обратимое, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин по Арг₃-Про₄-связи, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому вначале бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, однако со временем становится конкурентным ингибитором, способным вначале ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстанциями сгустка и при необходимости - процесс коагуляции. 

Показания: антикоагулянтная терапия при проведении ЧТКА и стентирования. 

Режим дозирования: рекомендуемая доза бивалирудина для взрослых, в том числе для пациентов пожилого возраста, - 0,75 мг/кг массы тела, которую вводят в/в болюсно, с дальнейшим немедленным проведением в/в инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч на протяжении всего периода проведения реваскуляризационной процедуры. В случае клинической необходимости проведение инфузии может быть продлено еще на протяжении 4 ч после завершения процедуры ЧТКА. Бивалирудин противопоказан пациентам с кровотечением или с повышенным риском развития кровотечения из-за нарушений гемостаза и/или необратимых нарушений процесса свертывания крови; с повышенной чувствительностью к бивалирудину или другим компонентам препарата; с тяжелой неконтролируемой АГ и подострым инфекционным эндокардитом; с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ≤ 30 мл/мин), в том числе находящимся на диализе. Биодоступность бивалирудина при в/в введении полная. Если отмечают кровотечение или есть подозрение на его возникновение, применение препарата необходимо прекратить. Специфического антидота бивалирудина нет, однако его эффект быстро проходит самостоятельно (период полувыведения составляет 35-40 мин). Адекватных данных о применении бивалирудина у беременных нет. Препарат можно вводить через 30 мин после прекращения в/в введения НФГ или через 8 ч после п/к введения НМГ. Не выявлено фармакодинамического взаимодействия бивалирудина с такими ингибиторами агрегации тромбоцитов, как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан.

Дабигатран (Прадакса) - прямой селективный ингибитор тромбина. Показанием к назначению служит профилактика ТГВ после протезирования тазобедренного или коленного сустава. 

Дозы и применение. П/о 220 мг 1 р/сут; при умеренной почечной недостаточности, у больных >75 лет: 150 мг 1 р/сут. 

С той же целью применяется Ксимелагатран (Эксанта) - мощный, конкурентный, обратимый прямой ингибитор тромбина. Ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Является предшественником мелагатрана и после приема внутрь подвергается метаболизму с образованием активного мелагатрана. Принимается внутрь по 24 мг 2 раза в сутки (на следующий день после операции). Курс лечения - 8-11 дней. 

Мелагатран (Эксанта-МН) - форма для п/к введения первой  дозы 3 мг/0,3 мл, которое должно быть произведено не ранее 4 ч и не позднее 8 ч с момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Дозу вводят 2 раза в день в течение 1-2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки ксимелогатрана п/о.

Антикоагулянты непрямого действия (АКНD)

Непрямые антикоагулянты оказывают влияние на превращение витамина К в его эпоксиды и содержание витамин-К-зависимых белков - протромбина (II), VII, IX, X факторов свертывания крови. Антикоагулянтный эффект препаратов обусловлен непосредственным влиянием на образование факторов свертывания крови в печени, поэтому термин «непрямые АКГ» представляется не самым удачным. 

Кроме того, АКНD ограничивают карбоксилирование регуляторных белков С и S и тем самым оказывают влияние на функцию противосвертывающей системы.

АКНD в терапевтических дозах не действуют на функцию тромбоцитов, хотя некоторые препараты влияют на синтез простагландинов в сосудистой стенке. При длительном приеме они несколько усиливают фибринолитическую активность крови, могут повышать проницаемость сосудов. 

Кроме антикоагулирующего эффекта, ЛС этой группы тормозят процессы окислительного фосфорилирования, снижают в тканях содержание калия, увеличивают содержание натрия, расслабляют гладкие мышцы сосудов, устраняют спазм гладкой мускулатуры кишечника, бронхов и желчных путей, увеличивают в крови содержание лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и трансаминаз, проявляют седативные и анальгезирующие эффекты. ОАК блокируют канальцевую реабсорбцию мочевой кислоты, оказывают урикозурическое действие, снижают концентрацию в крови свободных жирных кислот, холестерина, активность панкреатической липазы и амилазы, несколько угнетают функцию щитовидной железы.

Наиболее широко в мире применяются производные монокумарина-варфарин и аценокумарол, что обусловлено их оптимальной продолжительностью действия и хорошей переносимостью. 

Варфарин является ЛС выбора, т.к. время его нахождения в организме больного обеспечивает более стабильное воздействие на процесс свертывания крови, чем во время терапии аценокумаролом. Варфарин быстро всасывается, концентрация в крови у здоровых людей достигает максимума через 1,5 часа после приема. Период полужизни составляет 30-80 ч. ЛС связывается с белками плазмы на 90% и более, быстро накапливается и метаболизируется микросомальными ферментами печени. Метаболиты экскретируются с желчью в кишечник, повторно всасываются в кровь, выделяются почками и частично кишечником. ЛС проникает в плаценту и может вызвать геморрагические нарушения и аномалии развития у плода. В грудном молоке обнаруживается в небольшом количестве.

Фармакокинетика основных АКНD представлена в таблице 2.

Таблица 2