Проблема артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий, их профилактики и лечения остается чрезвычайно актуальной. Атеротромбоз является причиной инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Велика частота тромбоэмболий крупных и мелких ветвей легочных артерий (ТЭЛА), тромбозов мезентериальных сосудов и глубоких вен голени (ТГВ).

Заболевания сердца являются источником тромбоэмболий по сосудам большого круга кровообращения в 90-95% случаев, 5% приходится на эмболии из аневризмы аорты, магистральных артерий. Чаще всего причинами эмболий являются острые и хронические аневризмы левого желудочка, диффузный и постинфарктный кардиосклероз (55%). Ревматические пороки сердца, особенно митральный стеноз, являются источником тромбоэмболий у больных с нарушениями ритма, особенно при фибрилляции предсердий.

Летальность от различных тромботических осложнений составляет ежегодно 30-40%.

К антитромботическим ЛС относят препараты, предотвращающие возникновение тромба в просвете сосудов (антикоагулянты, антиагреганты) и вызывающие разрушение уже образовавшегося тромба (фибринолитические средства).

Антикоагулянты

Антикоагулянты предотвращают тромбообразование за счет воздействия на плазменные факторы свертывания крови и, в конечном итоге, противодействуют влиянию тромбина на фибриноген.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (АКГ)

АКГ прямого действия инактивируют различные факторы свертывания крови и включают: 

I - непрямые ингибиторы тромбина, зависимые от антитромбина III (стандартный нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ), фондапаринукс, идрапаринукс, низкомолекулярный гепариноид данапароид и комбинированный препарат сулолексид). Эти средства не способны ингибировать фактор Ха, находящийся в составе комплекса протромбиназы;

II - ингибитор фактора Ха (ривароксабан, апиксабан);

III - прямые ингибиторы тромбина, независимые от антитромбина III (гирудин, бивалирудин, дабигатран).

Непрямые ингибиторы тромбина

Гепарин - высокосульфатированный глюкозаминогликан, вырабатывающийся тучными клетками и присутствующий в различных тканях человека. Гепарин состоит из разнородной смеси полисахаридов с молекулярной массой от 4 до 30 кило-Дальтон (кДа). Полисахариды, обладающие противосвертывающим действием, имеют молекулярную массу от 10 до 16 кДа и составляют приблизительно третью часть массы лекарственного препарата гепарина. 

Антикоагулянтная активность присуща нескольким цепям гепарина и зависит от его способности связываться с антитромбином III. Последний является одним из наиболее значимых представителей многочисленного семейства ингибиторов сериновых протеаз, инактивирует тромбин, факторы Ха, XIa, XIIa и VIII, а также плазмин и калликреин.

НФГ, связываясь с антитромбином III, способствует формированию комплекса гепарин-антитромбин III - тромбин, что приводит к мгновенной инактивации тромбина и диссоциации комплекса с высвобождением гепарина для участия в следующей цепи превращений и каталитической инактивации новой молекулы тромбина или фактора Ха. Кроме антитромбина III, гепарин использует для своего действия также II гепариновый кофактор плазмы.

Другие особенности НФГ: высокомолекулярная фракция гепарина имеет 2 активных центра:  один - для связывания с антитромбином III, другой - реагирующий с тромбоцитами, уменьшая их агрегацию (возможность развития тромбоцитопении).  Гепарин оказывает гиполипидемический (активирует липопротеинлипазу), противовоспалительный и обезболивающий, иммуносупрессивный, гипогликемический (потенцирование действия инсулина и других гипогликемических препаратов), умеренный мочегонный и калийсберегающий эффекты, угнетает активность гиалуронидазы и повышает фибринолитические свойства крови, является физиологическим антагонистом гистамина, серотонина, адренокортикотропного гормона и альдостерона. Гепарин снижает сосудистое сопротивление за счёт расширения резистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артерий, улучшает коллатеральное кровообращение, а также тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки. При использовании в больших дозах - снижает гематокрит, вызывает лейко- и тромбоцитопению, повышает число ретикулоцитов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Гепарин стимулирует функцию щитовидной железы, уменьшает связь тироксина с белками, при длительном использовании угнетает формирование остеобластов и стимулирует остеокласты (возможность развития остеопороза).

Фармакокинетика: после в/в болюсного введения действие начинается от 0 до 10 минут, период полувыведения (Т_1/2) составляет, примерно, 60 минут (30-150 минут), а продолжительность действия - от 2 до 6 часов, в зависимости от дозы. В/м введение не рекомендуется из-за высокого риска развития гематом. При п/к введении биодоступность колеблется от 10 до 40%, ЛС начинает действовать через 40-90 минут, Т_1/2 зависит от дозы и составляет в среднем 90 минут (60-120 минут), продолжительность действия - от 4 до 12 часов.

Из-за выраженного отрицательного заряда НФГ неспецифически связывается с белками плазмы крови (включая белки острой фазы, тромбоцитарный фактор 4 и фактор Виллебранда), эндотелиальными клетками и макрофагами. Это является причиной изменчивого и непредсказуемого антикоагулянтного действия и, в части случаев, - резистентности к препарату. Гепарин метаболизируется клетками моноцитарно-макрофагальной системы, разрушается в печени, а продукты обмена веществ выводятся с мочой. Период полувыведения меньше у мужчин, у курильщиков, может увеличиваться при резких нарушениях функции почек и печени.

Показания к применению и режим дозирования.

Способность ингибировать свертывание крови предопределило использование высоких доз антикоагулянтов для лечения тромботических осложнений и малых доз для профилактики тромбоза.

Основные показания и принципы назначения терапевтических и профилактических доз НФГ у пациентов различного профиля: 

1. Раннее лечение обостре­ний ИБС, включая острый коронарный синдром (ОКС).

2. Профилактика и лечение  ТГВ и ТЭЛА.

3. Лечение  артериального тромбоза.

4. Антикоагулянтное сопровождение кардиоверсии при фибрилляции/ трепетании предсердий.

5. Антикоагулянтное сопровождение тромболитической терапии, ангиопластики.

6. Протезирование клапанов сердца.

7. Лечение острого ДВС-синдрома в гиперкоагуляционной фазе.

8. Сохранение венозного катетера при длительной инфузионной терапии и парентеральном питании, проведения хронического гемодиализа или экстракорпоральной перфузии.

9. Операции с применением искусственного кровообращения.

С лечебной це­лью проводят постоянную в/в инфузию НФГ с контролем АЧТВ; в отдельных случаях возможны п/к инъекции, в дозе, до­статочной для преодоления низкой биодоступности. В профилактических целях используют п/к инъекции, иногда применяют прерывистое в/в введение (чрескожные манипуляции в просвете сосудов). 

Лечение нестабильной стенокардии и ИМ без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: в/в болюсно 60-70 ЕД/кг (мак­симально 5000 ЕД), сразу вслед за этим постоянная в/в инфузия с начальной ско­ростью 12-15 ЕД/кг/ч (максимально 1000 ЕД/ч), в последующем подбор дозы, обеспечивающей увеличение АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше верхней границы нормы; обычная длительность введения 2-5 сут.

ИМ с подъемами сегмента ST на ЭКГ: применение гепарина необходимо при ТЛТ в  сочетании современными с фибринолитиками в/в болюсом 60 ЕД/кг (максимально 4000 ЕД) сразу вслед за этим постоянная в/в инфузия 12 ЕД/кг/ч (максимально 1000 ЕД/ч), в последующем подбор дозы, обеспечивающей увеличение АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше верхней границы нормы (первое определение через 3 ч после начала лечения); продолжительность введения обычно составляет 48 часов, после чего можно перейти на подкожные инъекции в дозе 7500 ЕД каждые 12 часов и не обязательно при использовании стрептокиназы, за исключением ситуаций, связанных с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболий: при обширном и/или переднем ИМ, наличии тромба в полости левого желудочка, предшествующих эпизодах периферических артериальных тромбоэмболий, фибрилляции или трепетании предсердий, выраженной сердечной недостаточности, ТГВ конечностей и таза. В последнее время наблюдается тенденция к использованию гепарина у всех больных ОКС с подъемом сегмента ST, получающих лечение стрептокиназой. Гепаринотерапию можно начинать через 4 часа после тромболизиса стрептокиназой при условии, что АЧТВ увеличено не более чем в 2 раза.

Для предупреждения артериальных тромбоэмболий у больных высокого риска - в/в инфузия >48 ч с поддержанием АЧТВ в 1,5-2 раза выше нормального с возможным переходом на непрямые антикоагулянты (НА). 

Перед кардиоверсией у больных с затянувшимся пароксизмом фибрилляции или трепетания предсердий, когда при чреспищеводной ЭхоКГ не обнаружено тромбов в полости левого предсердия, либо при неотложной кардиоверсии: в/в болюсно и инфузионно с поддержанием АЧТВ в 1,5-2 раза выше верхней границы нормы и переходом на НА. 

Профилактика ТГВ и ТЭЛА у нехирургических больных: п/к 5000 ЕД 3 р/сут или 7500-12500 ЕД 3 р/сут до полной активизации больного (контроль АЧТВ не требуется). 

Лечение ТГВ и/или ТЭЛА: в/в болюсно 80 ЕД/кг (альтернативно - 5000 ЕД), сразу вслед за этим постоянная в/в инфузия с начальной скоростью 18 ЕД/кг/ч (альтернативно - 1250-1300 ЕД/ч), в последующем подбор дозы, обеспечивающей увеличение АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше верхней границы нормы; введение >5 сут с переходом на НА. При невозможности осуществлять в/в инфузию НФГ у больных с ТГВ возможно п/к введение - после первоначального в/в болюса 5000 ЕД п/к введение 17500 ЕД (альтернативно - 250 ЕД/кг) каждые 12 ч, в дальнейшем подбирая дозу таким образом, чтобы обеспечить увеличение АЧТВ через 6 ч после инъекции в 1,5-2,5 раза выше верхней границы нормы (альтернативно - в/в болюсом 333 ЕД/кг с переходом на п/к инъекции 250 ЕД/кг 2/сут, не контролируя АЧТВ).

Следует отметить, что западных протоколах лечения вышеуказанной патологии не описаны методики подкожного введения НФГ в связи с явным клиническим и фармакоэкономическим преимуществом использования низкомолекулярных гепаринов. Рабочая группа по тромбозам ЕОК выступает против п/к назначения НФГ в качестве «переходной терапии» при прекращении кратковременной в/в инфузии антагониста витамина К.

Побочные эффекты гепаринотерапии:

• геморрагический синдром;

• тромбоцитопения; 

• кожная сыпь и другие аллергические реакции;

• алопеция;

• остеопороз;

• некроз кожи при подкожном введении;

• гиперкалиемия;

• гипоальдостеронизм;

• повышение содержания в крови аланиновой трансаминазы;

• тошнота, рвота, запор;

• частая или длительная эрекция.

При возникновении геморрагических осложнений обыч­но достаточно прекратить введение НФГ. При необходимости в более быстром устранении влияния НФГ в качестве антидота вводят в/в струйно или капельно протамин сульфат из расчета 1 мг на 133 ЕД гепарина, если с момента его последнего введения прошло не более 15 мин. Через 30 минут после введения гепарина дозу протамин сульфата можно уменьшить до 5 мг на 1000 ЕД гепарина. Обычно вводят в/в 50 мг ЛС в течение 10 мин (при необходимости - до 200 мг в течение 2 часов). Следует помнить о том, что протамин сульфат может вызвать анафилактическую реакцию.

Противопоказания к гепаринотерапии

Абсолютным противопоказанием является продолжающееся кровотечение. Выполнение коагулограммы, исследование агрегационной функции тромбоцитов - обязательные мероприятия, необходимые для принятия решения о возможности проведения антикоагулянтной терапии. Антикоагулянты прямого действия противопоказаны при следующих состояниях:

• гемофилия и другие геморрагические диатезы; 

• гиперчувствительность к гепарину;

• содержание тромбоцитов в крови <100 000/мм³; тромбоцитопения, вы­званная гепарином, в анамнезе; 

• острые язвы болезни желудка, 12-перстной кишки и кишечника с угрозой кровотечения;

• неспецифический язвен­ный колит, болезнь Крона;

• недавнее (в течение 10 дней) кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей;

• недавнее внутричерепное кровотечение;

• тяжелая неконтролируемая АГ; 

• инфекционный эндокардит из-за угрозы отрыва тромба;

• тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность;

• варикозное расширение вен пищевода;

• перикардит (в том числе синдром Дресслера) из-за возможности гемоперикарда;

• острая аневризма сердца с риском разрыва миокарда и гемотампонады;

• травма ЦНС с вероятностью внутричерепного кровоизлияния;

• тяжелая травма или недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах или нерв­ной системе;

необходимость продленной перидуральной анестезии из-за высокой вероятности формирования в зоне стояния эпидурального катетера гематомы, способной сдавить спинной мозг.

Предостережения: в случаях, когда антикоагулянтное действие во время операции нежелательно, в/в инфузию НФГ следует прекратить за 4-6 ч до вмешательства и дождаться нормализации АЧТВ. П/к инъекции высокой дозы НФГ желательно заранее заменить более управляемой в/в инфузией или прекратить за 24 ч до вмешательства. НФГ не проникает через плаценту и в грудное молоко, не тератогенен. Однако, его применение у беременных и при кормлении грудью возможно только по строгим показаниям. В III триместре беременности может потребоваться увеличение дозы НФГ из-за повышенного содержания белков, связывающих гепарин. В/в инфузию НФГ рекомендуют отменить за 4-6 ч, п/к  инъекции за 12-14 ч до начала стимуляции родовой деятельности или Кесарева сечения. Гепаринотерапию считают возможным возобновить через 6-12 ч после родоразрешения.

Введение терапевтической дозы НМГ вплоть до начала операции, особенно на открытой грудной клетке, может увеличить риск кровопотери. В этих случаях рекомендуют заменить НМГ на в/в инфузию НФГ за 24 ч до вмешательства.

С целью обеспечения безопасности применения гепарина необходимо тщательное наблюдение за возможным появлением ранних признаков геморрагического синдрома (определение содержания эритроцитов в моче).

Лекарственное взаимодействие. Антикоагулянтный эффект НФГ уменьшается при одновременной в/в инфузии нитроглицерина (после прекращения лечения нитроглицерином иногда следует уменьшить дозу препарата). Нежелательно смешивать гепарин в инфузионных растворах с другими лекарственными средствами из-за частого возникновения взаимодействия. Гепарин несовместим с тироксином, адренокортикотропным гормоном, аминогликозидами, цефалоспоринами, гидрокортизоном, адреностимуляторами, антигистаминными препаратами, папаверином, инсулином, витамином С. Некоторые антибиотики (тетрациклины, пенициллины) и нитроглицерин могут уменьшить выраженность эффекта гепарина. Препарат вытесняет из связи с белками пропранолол, верапамил и хинидин. При применении гепарина в сочетании с карбенициллином, а также с НПВС повышается риск кровотечений, а комбинация гепарина и глюкокортикоидов увеличивает риск образования язв желудка и 12-перстной кишки и желудочно-кишечных кровотечений. Риск геморрагических осложнений возрастает при сочетании с другими антитромботическими средствами. У больных с гипоальдостеронизмом, почечной недостаточностью, сахарным диабетом, ацидозом, а также при применении калийсберегающих диуретиков, иАПФ повышен риск развития гиперкалиемии. 

Лабораторный контроль гепаринотерапии. Индивидуальный ответ на введение НФГ труднопредсказуем из-за особенностей фармакокинетики, а также существенных различий антитромботической активности НФГ различных производителей и партий препарата. Поэтому подбор дозы НФГ (за исключением профилактического п/к введения в малых дозах) осуществляется с помощью определения АЧТВ (через 6 ч после каждого изменения дозы и 1 р/сут при стабильных значениях показателя). При этом следует ориентироваться не на абсолютные значения АЧТВ, а на степень его увеличения по отношению к верхней границе нормы для лаборатории конкретного лечебного учреждения. Дозу гепарина корректируют, ориентируясь на АЧТВ. Доза гепарина считается оптимальной, если АЧТВ в течение 24-72 часов будет в 1,5-2,0 раза выше исходного. 

Применение НФГ в высоких дозах (при чрескожных манипуляциях в просвете сосудов, гемодиализе, операциях с применением искусственного кровообращения) контролируется с помощью активированного времени свертывания крови. Однако, в связи с опасностью развития гепарининдуцируемой тромбоцитопении, необходим контроль тромбоцитов до начала введения препарата или в течение первых суток после его назначения, а затем 1 раз в неделю на протяжении всего периода его применения.

Низкомолекулярные гепарины получены путем частичной ферментативной или химической деполяризации НФГ. 

Молекулярная масса НМГ в среднем составляет 2-7 кДа. С уменьшением размера молекулы способность ингибировать ф. Ха резко возрастает, а способность угнетать активность ф. IIа и проявлять гипокоагулянтные свойства существенно снижается. Антитромбический эффект зарегистрирован с фрагментами НМГ, имеющих молекулярную массу 4 Кда. Период полураспада НМГ вдвое длиннее, чем стандартного гепарина и не зависит от дозы введенного препарата. НМГ взаимодействуют с эндотелиальными клетками и плазменными белками в значительно меньшей степени, что определяет их большую биологическую доступность. НМГ метаболизируются в печени, а 60% ЛС в неизменном виде выводится почками.

Низкомолекулярная фракция гепарина обладает только одним центром связывания, аффинным к антитромбину III и, следовательно, оказывает меньшее влияние на агрегацию тромбоцитов и реже вызывает тромбоцитопению при равных противотромботических возможностях с НФГ.

Преимущество НМГ перед НФГ:

• почти полная биодоступность при подкожном введении (более 90%);

• более длительный эффект, обеспечивающий возможность подкожного введения 1-2 раза в сутки;

• предсказуемый антикоагулянтный эффект;

• меньшая вероятность геморрагических осложнений;

• меньший риск развития гепарининдуцируемой тромбоцитопении;

• меньшая степень инактивации тромбоцитарным фактором 4;

• меньший риск развития остеопороза;

• отсутствие необходимости в мониторинге АЧТВ;

• отсутствие синдрома отмены;

• сокращение сроков госпитализации, благодаря возможности амбулаторного применения. 

Фармакокинетические параметры НМГ не зависят от величины введенной дозы. 

Взаимоотношение между антитромбическим эффектом, регистрируемым по величине снижения активности фактора Ха, и гипокоагуляционными изменениями, выявляемые по удлинению АЧТВ, и связанные с угнетением фактора IIа, а также фармакокинетические параметры НМГ представлены в таблице 1.

Все НМГ, представленные в таблице, относятся к одной фармакологической группе, но каждый из них является самостоятельным препаратом со своими физико-химическими, биологическими и фармакокинетическими свойствами, что обусловлено различной технологией их производства. Они отличаются разным соотношением числа низко- и высокомолекулярных фракций, что обуславливает их различную способность либо ингибировать Ха фактор за счет фракций с молекулярной массой 1,800-5,000 кДа, либо взаимодействовать со IIа фактором и АТ-III посредством фракций с молекулярной  массой в 5-8 кДа. Наибольшее количество коротких цепей с молекулярной массой менее 2,5 кДа (31%) имеется у эноксапарина, что обеспечивает самую высокую анти-Ха активность ЛС наряду с относительно низкой способностью ингибировать тромбин. Терапевтическая доза их строго индивидуальна, они не взаимозаменяемы. 

Таблица 1