14. Генные мутации у человека, ферментопатии

Генные мутации (точечные) связаны с изменением структуры ДНК – обусловлены заменой пар оснований (трансверсии и транзиции), сдвиг рамки считывания (делеции и инверсии). Есть 2 типа замены нуклеотидов – транзиции (замена одного пурина на др пурин или пиримидина на др пиримидин) и трансверсии (пурин меняется на пиримидин или наоборот). При этом изменяется кодируемый белок, что может проявляться фенотипически (серповидноклеточная анемия – заболевание крови человека обусловлено заменой одного основания в гене, ответственном за синтез гемоглобина. Это приводит к кристаллизации молекулы гемоглобина при низких концентрациях кислорода и в венозной крови округлые эритроциты становятся серповидными). Генные мутации, возникающие в половых клетках, передаются потомкам. Мутации в соматических клетках остаются в пределах организма и не оказывают влияния на популяцию. Мутаген 5-бромурацилом вызывает ошибки при включении, либо при считывании. 2-аминопурин вызывает транзиции аналогично 5-бромурацилу. Азотистая кислота – мутаген, индуцирует транзиции. Трансверсии – мутации, индуцируемые УФ-облучением. При мутациях ген не обеспечивает транскрипцию и трансляцию, следовательно не образуется белок. Генные мутации у человека изучаются применительно к различным ферментопатиям, приводящим к нарушениям обмена БЖУ и метаболизма пуринов. Известно ок 600 наследственных болезней. Большая часть генных мутаций выявляется как патологические синдромы или заболевания. 1.Наследственные нарушения обмена аминокислот у человека: встречаются редко (1:20-100 тыс новорожденных). Патологии обусловлены недостатком фермен­та, участвующего в обмене аминокислот. Общими биохимическими признаками являются ацидоз (повышенная кислотность) и ацидоаминоурия. Фенилаланин (ФА) – незаменимая аминокислота, под действием фермента ФА-4-гидроксилазы превращается в тирозин. Если этот фермент мутантный, избыток ФАна превращается в фенил-пировиноградную кислоту (токсический продукт). Страдает ЦНС, печень. Развивается фенилкетонурия (в пер­вые недели жизни развиваются повышенная возбудимость, повышенный тонус мышц, тремор, эпилепсия. Позже развивается умственная от­сталость, уменьшенная пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз). Недостаток тирозина приводит к снижению тироидных гормонов (щитовидной железы). Тирозин под действием тирозиназы превращается в меланин. Если тирозиназа дефектна, что приводит к альбинизму. Дефект тирозин-аминотрансферазы приводит к тирозинозу. Недоразвита ЦНС, печень, поражены почечные канальцы, кровоизлияния в органы. Алкаптонурия – врожденное нарушение метаболизма гомогентизиновой к-ты. Проявляется после 40 лет в 3-5 случаях на млн. Алкаптону­рия вызывается генетическим дефектом оксидазы, что приводит к повышению гомогентизиновой кислоты (откладывается в хрящах) – охронез. Моча на свету темнеет, хрящи охряного цвета. Лейциноз (болезнь кленового сиропа) вызывается нарушением метаболизма лейцина, изолейцина и валина. Все три мутантных фермента - симптомы связаны с поражением нервной системы, моча имеет запах «кленового сиропа». 2.Насл-е нарушения углеводного обмена: Известно 11 гликогенозов. 1.мутантная глюкозо-6-фосфатаза - Болезнь Гирке (печеночный гликогеноз). В печени откладывается большое количество глюкозо-6-фосфата; замедляется рост печени. 2.Дефектная 1,4-глюкозидаза нарушает синтез гликогена. Это генерализованный гликогеноз – болезнь Пупе. УДФ-глюкоза (предшественник гликогена) накапливается в почках, лейкоцитах, нервной ткани, селезенке. 3. Болезнь Форбса – накопление лимит-декстрана в печени, мышцах, лейко- и эритроцитах. 4.мутантная амило-1,6-трансглюкозидаза переносит гликозидные группы из1,4 положения в 1,6 – образуется ветвистый гликоген. 1,4-гликозидные участки накапливаются в печени, мышцах, почках, лейкоцитах – болезнь Андерсена. 5.Болезнь Макардля - дефектная миофосфорилаза вызывает накопление гликогена в мышцах. 6.Дефект фосфорилазы печени. Болезнь Герса – гликоген накапливается в печени и лейкоцитах. 7.дефект фосфофруктокиназы. Нарушается процесс гликолиза. Болезнь Таури: мышечная слабость, утомляемость, отсутствие накопления молочной кислоты. 8.Болезнь Томсона - дефект фосфорилазы, гликоген накапливается в печени и мозге. 9.болезнь Хага дефект киназы и фосфорилазы. Гликоген накапливается только в печени. 10.дефект циклин-зависимой киназы и фосфорилазы. 11.дефект фосфоглюкомутазы или фосфогексозоизомеразы. 3.Насл-е нарушения липидного обмена это липидозы (болезни нарушенного катаболизма (разрушения) структурных липидов в рез-те накапливаются сфинголипиды в тканях) и нарушения обмена липопротеидов, накапливающихся в крови. Болезни накопления сфинголипидов характеризуются умственными и двига­тельными расстройствами вследствие изменений головного мозга, поражениями костей, печень, селезенка, почки. Встречаются 1: 300 тыс. При болезни Фарбера нарушается расщепление церамида на два его компонента из-за недостаточной активности лактозилцерамидазы. При болезни Ниманна-Пи­ка сфингомиелин накапливается в клетках печени и головного мозга; при болезни Гоше накап­ливается глюкоцереброзид: нарушается отщепление глюкозы. При нарушении метаболизма липидов плазмы крови (триглицеридов и холестерина), развив-ся атеросклероз, ишемия. 4.Насл-е нарушения мин-го обмена: Нарушение обмена железа – гемохромотоз. Преим-но болеют мужчины, продукты откладываются в коже и печени. Нарушение обмена меди – болезнь Вильсона, медь откладывается в печени и нервной ткани - гепатолентикулярная дегенерация - развивается цирроз печени, в сочетании с деструктивными процессами в головном и спинном мозге. Это происходит из-за нарушения обмена белка церулоплазмина, который теряет сродство к меди. 5.Нарушение пуринового и перимединового обмена Синдрома Леша-Найяна - проявляется мышечным гипертонусом, повышенной рефлекторной возбудимостью, олигофренией. Выделяют также атипичную форму взрослых, проявляющуюся подагрическими синдромами. При болезни недостаточность фермента гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы: он катализирует превращение гуанина и гипоксантина - в нуклеотиды. При недостаточности этого фермента конечным продуктом их превращения является мочевая кислота.