102. Фармакодинамика и фармакокинетика противоаритмических средств мембраностабилизирующего (хинидиноподобного) действия. Показания для их применения, побочные эффекты.

Относятся к группе I (блокаторы натриевых каналов).

Антиаритмические препараты класса IА

Препараты: хинидин, прокаинамид (новокаинамид), дизопирамид (ритмилен), аймалин (гилуритмал). МД: блокируют быстрые натриевые каналы, а также трансмембранные калиевые каналы.

Фармакокинетика (на примере хинидина.) Назначают хинидин обычно внутрь. Он полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Инактивируется препарат в печени, в связи с чем продолжительность его действия в значительной степени зависит от функции печени (обычно 6-8 ч). Неизмененный хинидин (~ 20%) и продукты его превращения выводятся в основном почками.

Электрофизиологические эффекты:

1. Замедление фазы 0 ПД (деполяризации) → замедление проведения импульса → удлинение ПД;

2. Угнетение спонтанной деполяризации (фаза 4) в синусовом узле, волокнах Пуркинье и эктопических очагах;

3. Удлинение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости;

4. Удлинение фазы реполяризации;

5. Увеличение рефрактерного периода.

Препараты данной группы обладают М-холиноблокирующим эффектом. Изменения ЭКГ: увеличение длительности интервалов PQ и QT, в высоких дозах – уширение QRS.

Показания к применению: наджелудочковые и желудочковые аритмии, лечение и профилактика пароксизмов мерцания и трепетания предсердий, лечение и профилактика наджелудочковых тахикардий, профилактика желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков.

Основные побочные эффекты: снижение силы сокращения сердца (отрицательный инотропный эффект), проаритмогенный эффект, АВ-блокада, волчаночноподобный синдром как результат образования антиядерных антител (для новокаинамида), атропиноподобные эффекты, гипотензия.

Основные противопоказания: АВ-блокада II-III степени, блокада ножек пучка Гиса, тяжелая ХСН.

Антиаритмические препараты класса IВ

Препараты: лидокаин (ксилокаин), фенитоин (дифенин), пиромекаин, тримекаин (мезокаин), мексилитин.

Механизм действия: блокирование вхождение натрия в 4-ю фазу потенциала действия (ПД) и увеличение проницаемости мембран для ионов калия в 2-ю фазу ПД.

Фармакокинетика (на примере лидокаина): При парентеральном введении степень абсорбции зависит от места введения и дозы. TCmax — 3-5 мин. Связь с белками плазмы — 50-80 %. Распределяется быстро (T1/2 фазы распределения — 6-9 мин), сначала поступает в хорошо кровоснабжаемые ткани (сердце, лёгкие, мозг, печень, селезёнка), затем в жировую и мышечную ткани. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер и в грудное молоко (40 % от концентрации в плазме матери). Метаболизируется в печени (на 90-95 %) с участием микросомальных ферментов путём дезалкилирования аминогруппы и разрыва амидной связи с образованием активных метаболитов (моноэтилглицинксилидин и глицинксилидин), T1/2 которых составляет 2 ч и 10 ч, соответственно.

Электрофизиологические эффекты:

1. Не влияют на скорость деполяризации;

2. Снижение длительности реполяризации → укорочение ПД;

3. Снижение автоматизма эктопических очагов, особенно в области ишемии;

4. Не влияют на автоматизм синусового и атриовентрикулярного узла;

5. Не влияют на сократимость миокарда (в терапевтических дозировках);

6. Не влияют на атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость. Практически не обладают проаритмогенным действием.

Изменения ЭКГ: укорочение интервала QT.

Показания к применению: желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная желудочковая тахикардия, тахиаритмии при интоксикации сердечными гликозидами. Препараты данной группы малоэффективны при наджелудочковых аритмиях

Основные побочные эффекты: токсическое действие на ЦНС, гиперплазия десен, эпидермальный некролиз (для дифенина.)

Лидокаин отличается от других препаратов этой группы низкой токсичностью, меньшим числом побочных эффектов и отсутствием влияния на сократительную способность миокарда.

Антиаритмические препараты класса IС

Препараты: этацизин, пропафенон (ритмонорм), этмозин, флекаинид. Механизм действия: блокирование быстрых натриевых каналов → нарушение входа ионов натрия в клетку в фазу 0.

Фармакокинетика (на примере этмозина): После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, абсорбция замедляется при приеме через 30 мин после еды. Сmax в крови достигается в течение 0,5–2 ч. Связывание с белками крови составляет 90–95%. Интенсивно метаболизируется при «первом прохождении» через печень с образованием до 26 метаболитов (два из них фармакологически активны). Индуцирует свой собственный метаболизм через систему цитохрома Р450. Т1/2 составляет 1,5–3 ч (при однократном приеме – 1,5 ч, при курсовом – до 3 ч). 56% препарата в виде метаболитов выводится с желчью, 39% — почками. В небольшой степени подвергается повторному всасыванию.

Электрофизиологические эффекты:

1. Уменьшение скорости деполяризации;

2. Уменьшают спонтанную диастолическую деполяризацию;

3. Не влияют на скорость реполяризации;

4. Удлинение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости (особенно в системе Гиса-Пуркинье и в миокарде желудочков);

5. Удлинение рефрактерного периода дополнительных проводящих путей.

Изменения ЭКГ: уширение длительности интервала PQ и комплекса QRS, длительность интервала QT не изменяется.

Показания к применению:

1. Пароксизмальная желудочковая тахикардия;

2. Наджелудочковая пароксизмальная тахикардия;

3. Пароксизмальная мерцательная аритмия и трепетание предсердий;

4. Наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия;

5. Аритмии при синдроме WPW.

В настоящее время применение данной группы препаратов ограничено в связи частыми побочными эффектами на данные препараты, в том числе и выраженным аритмогенным действием

Основные побочные эффекты: отрицательный инотропный эффект и проаритмогенное действие.