73.Фармакология седативных средств. Препараты, показания к применению.

К седативным средствам относятся бромиды и препараты, полученные из растений. Также выделяют комбинированные препараты: корвалол, валокордин, ново-пассит и пр. Основной механизм действия — усиление процессов торможения или понижение процессов возбуждения, оказание регулирующего влияния на функции ЦНС. Они усиливают действие снотворных, анальгетиков и других нейротропных успокаивающих средств, облегчают наступление естественного сна и углубляют его. Применяют для лечения легкой степени неврозов, неврастений, начальной стадии гипертонической болезни, неврозов сердечно-сосудистой системы, спазмов ЖКТ.

Из солей брома наиболее часто применяют натрия бромид и калия бромид. Основное их действие связывают с усилением процессов торможения в коре головного мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и ее функционального состояния. В эксперименте показано, что для получения одинакового эффекта животным со слабым типом нервной системы необходимы меньшие дозы, чем при сильном ее типе. Такая же зависимость наблюдается и у людей. Наиболее отчетливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды обладают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по активности другим препаратам, применяемым при эпилепсии.

Из пищеварительного тракта соли брома всасываются хорошо. Распределяются в организме аналогично хлоридам (главным образом экстрацеллюлярно). Выделяются в основном почками в течение длительного времени. Снижение содержания брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома обнаруживаются через 1 мес и более. Помимо почек, выведение бромидов осуществляется также кишечником, потовыми и молочными железами.

Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бессоннице. Как противоэпилептические средства они используются очень редко (в случае неэффективности основных препаратов или в качестве одного из компонентов при комбинированном лечении).

В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируют и могут быть причиной хронического отравления — бромизма. Проявляется это обшей заторможенностью, апатией, нарушением памяти; типичны кожные поражения (асnе bromica). Раздражающее действие бромидов приводит к воспалению слизистых оболочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъюнктивитом, диареей.

Лечение бромизма заключается в прекращении приема солей брома и ускорении выведения их из организма. Экскрецию бромидов с мочой можно повысить путем назначения больших количеств натрия хлорида, обильного питья, а также мочегонных средств (салуретиков).

Широко используют в качестве успокаивающих средств препараты валерианы (настой, настойка, экстракт). Получают их из корневища и корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis), которые содержат эфирное масло (эфир борнеола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества.

Седативными свойствами обладают также препараты травы пустырника (настой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопастного (Leonurus quinquelobatus) и пустырника сердечного (Leonurus cardiaca). Они содержат эфирное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По показаниям к применению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы.

74. Фармакодинамика и классификация транквилизаторов по химической структуре, показания к применению, побочные эффекты. Сравнительная характеристика фармакодинамики различных подгрупп транквилизаторов.

Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги, страха. Кроме того, большинство анксиолитиков оказывают седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях. На вегетативную иннервацию большинство препаратов (за исключением амизила) не влияют; анксиолитики не вызывают экстрапирамидных нарушений.

Отличия тревоги от депрессии:

Критерий	Тревога	Депрессия
Провоцирующий фактор	чаще-страх	чаще - утрата
Психопатологический статус	беспокойство, нервозность, неусидчивость, кусание ногтей, затруднение мышления, психомоторное возбуждение, раздражительность	подавленное настроение, пессимизм, чувство вины, психомоторная заторможенность
Нарушения сна	трудно заснуть	частое пробуждение ночью
Суицидальные попытки	нет	могут быть
Соматический симптом	реакция «борьбы и бегства»	утомляемость, упадок сил

Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и группа дневных анксиолитиков, не дающих сонливость - оксазепам) – основная группа;

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон);

3. Агонисты ГАМКа- рецепторов;

4. Мембранные модуляторы ГАМКа – рецепторов (мексидол, афобазол);

5. Глутаматергические анксиолитики.

Транквилизаторы обладают пятью основными компонентами фармакодинамической активности: анксиолитическим, седативным, снотворным, миорелаксантным и противосудорожным. Выраженность и соотношение эффектов у разных препаратов этой группы различны, что обусловливает особенности их клинического применения.

Главным эффектом транквилизаторов является анксиолитический («противотревожный»). Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении беспокойства, тревоги, страха (антифобическое действие), снижении эмоциональной напряженности. Транквилизаторы часто способствуют снижению обсессивности (навязчивые мысли) и ипохондрии (повышенная мнительность в отношении собственного здоровья). Однако острые галлюцинаторные, бредовые, аффективные и другие продуктивные расстройства, сопровождающиеся страхом и тревогой, транквилизаторами практически не редуцируются;

Седативное («успокаивающее») действие выражается в уменьшении психомоторной возбудимости, дневной активности, снижении концентрации внимания, уменьшении скорости психических и двигательных реакций, и др.;

Снотворный (гипнотический) эффект проявляется в облегчении наступления сна, увеличении его глубины и, иногда, продолжительности;

Миорелаксирующий эффект (расслабление скелетной мускулатуры) при применении транквилизаторов, как правило, является положительным фактором для снятия напряжения, возбуждения, в том числе двигательного. Вместе с тем данный эффект может и ограничивать использование препаратов у пациентов, работа которых требует быстрой психической и физической реакции. Необходимо также учитывать, что миорелаксирующее действие может проявляться ощущением вялости, слабости и др.;

Противосудорожное действие выражается в подавлении распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах;

Амнестическое действие (способность вызывать амнезию) проявляется преимущественно при парентеральном (инъекционном) применении. Механизм этого эффекта пока не ясен;

В спектре действия некоторых транквилизаторов выделяют вегетостабилизирующий эффект (нормализация функциональной активности автономной нервной системы). Клинически этот эффект может проявляться уменьшением вегетативных проявлений тревоги (тахикардия, артериальная гипертензия, потливость, нарушение функций пищеварительной системы и др.).

Угнетающее действие транквилизаторов на ЦНС обуславливает взаимное усилению эффектов снотворных, наркозных и анальгезирующих средств.

Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМКа-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостерическая активация ГАМКа-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта. При этом повышается частота открывания каналов для ионов Сl, что увеличивает входящий ток Сl. Возникают гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности.

К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. Обладает высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ1-альфа. Обладает достаточно выраженной анксиолитической активностью. Эффект при его применении развивается медленно (в течение 1—2 нед). У препарата отсутствует седативное, снотворное, противосудорожное и мышечно-расслабляющее действие. По имеющимся данным, у буспирона мало выражена способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость.

Амизил. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. По данным ЭЭГ, амизил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные колебания.

Побочные эффекты:

• гиперседация — дозозависимая дневная сонливость, снижение уровня бодрствования, нарушение координации внимания, забывчивость и др.;

• миорелаксация — расслабление скелетной мускулатуры, проявляющееся общей слабостью, слабостью в отдельных группах мышц;

• «поведенческая токсичность» — легкое нарушение когнитивных функций и психомоторных навыков, проявляющееся даже в малых дозах и выявляемое при нейропсихологическом тестировании;

• «парадоксальные» реакции — усиление агрессивности и ажитации (возбужденное состояние), нарушения сна, обычно проходящие самопроизвольно или после снижения дозы;

• психическая и физическая зависимость, возникающая при длительном применении (6–12 месяцев непрерывно), проявления которой напоминают невротическую тревогу.

75. Классификация нейролептиков по химической структуре. Сравнительная характеристика фармакодинамики нейролептиков различных групп. Показания к применению нейролептиков, профилактика и лечение побочных эффектов, возникающих при их применении.

Нейролептики - группа психотропных препаратов, обладающих антипсихотическим (устраняют бред и галлюцинации) и психоседативным (устраняют тревогу, беспокойство, возбуждение) действием, оказывают лечебное действие у больных шизофренией и др. психическими заболеваниями. Способствуют наступлению сна; усиливают действие снотворных и других успокаивающих средств; потенцируют действие наркотиков, анальгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов. Оказывают противорвотный, гипотензивный, антигистаминный и другие эффекты.

Классификация по химической структуре:

1. Типичные нейролептики – препараты с характерным побочным эффектом: выраженными экстрапирамидными расстройствами:

1. производные фенотиазина: аминазин, трифтазин;

2. производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол;

3. производные тиоксантена: хлорпротиксен.

2. Атипичные нейролептики – с меньшим количеством побочных эффектов:

1. бензамиды: эглонил;

2. производные дибензодиазепина: клозапин;

3. производные индола: резерпин.

Механизм действия нейролептиков. Оказывают действие путем влияния на нейромедиаторы в головном мозге и на периферии. Поскольку нейролептики легко и быстро проникают через гематоэнцефалический барьер, то их центральное действие превалирует над периферическим. В основе МД лежит их способность: Блокировать постсинаптические (больше дофаминовые) рецепторы, а также a-адренорецепторы, М-холинорецепторы, Н1-гистаминовые рецепторы. Уменьшать выброс нейромедиаторов из пресинаптической мембраны в синаптическую щель. Угнетать процесс обратного захвата нейромедиаторов из синаптической щели в пресинаптическое нервное окончание.

Фармакодинамика. Психоседативный эффект (заторможенность, вялость, сонливость, апатия), снижается двигательная активность, возникает коллаптоидное состояние. Антипсихотическое действие (устранение бреда и галлюцинаций; экстрапирамидные нарушения по типу паркинсонизма, повышается мышечный тонус). Противорвотный эффект (проявляется ДОФА-блокирующим действием на клетки триггер-зоны рвотного центра). Противоикотный эффект. Противосудорожный эффект, способность потенцировать действие других противосудорожных средств. При передозировке нейролептиков могут возникать тремор и судороги. Потенцирование действия средств для наркоза, миорелаксантов, снотворных средств, наркотических анальгетиков, транквилизаторов и антигистаминных препаратов, за счет угнетения биотрансформации этих групп. Гипотензивный эффект (за счет a - адреноблокирующего действия). Спазмолитический эффект, в том числе способность угнетать секрецию слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез (за счет М-холиноблокирующего действия). Противоаллергический эффект (за счет блокады Н1 – гистаминовых рецепторов). Гипотермическое действие (угнетение центра теплорегуляции).

Показания к применению все виды шизофрений, маниакально-депрессивный психоз в стадию маний, эпилепсия, нейролептанальгезия, купирование агрессивности, бреда, галлюцинаций, психомоторные возбуждения (в том числе при черепно-мозговых травмах и инфекциях), синдром абстиненции, тошнота, рвота.

Побочные явления. Экстрапирамидные нарушения по типу паркинсонизма. Снижение артериального давления, вплоть до коллапса. Атропиноподобные эффекты: сухость во рту, мидриаз, повышение внутриглазного давления, снижение моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря. Эндокринные нарушения: у женщин: гинекомастия, галактурия, аменорея; у мужчин: снижение семяизвержения, импотенция. Гепатотоксичность, которая проявляется, как правило, в виде желтух. Акатазия (появление у больных неуемного желания к движению). Пигментация кожи.